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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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21. Schwangerschaft und HIV

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Therapie der Mutter und Prävention für das Neugeborene


Mechthild Vocks-Hauck

Einleitung

Die HIV-Infektion des Neugeborenen ist in Westeuropa und den USA seit der Einführung der antiretroviralen Transmissionsprophylaxe und der elektiven Sectio selten geworden. Während die perinatale HIV-Transmissionsrate in Europa Anfang der 90er Jahre noch bei etwa 15 % lag, beträgt sie heute nur noch weniger als zwei Prozent (Connor 1994, Jasseron 2008, Townsend 2009). HIV-Infektionen post partum sind vermeidbar, sofern HIV-infizierte Mütter nicht stillen. Seit der Einführung der Transmissionsprophylaxe hat sich auch die Therapie der HIV-Infektion gewandelt. Eine Schwangerschaft gilt heute nicht mehr als Kontraindikation für eine ART (Agangi 2005, CDC 2009a). Im Folgenden werden die Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft zusammengefasst (DAIG 2008). Berücksichtigt werden auch amerikanische (CDC 2009a), europäische (EACS 2009) und britische (de Ruiter 2008) Leitlinien. Kontinuierlich aktualisierte Empfehlungen finden sich auch unter www.AIDSinfo.nih.gov oder www.european aidsclinicalsociety.org/guidelines.asp.

ART in der Schwangerschaft

Beginn der ART während der Schwangerschaft

Zu unterscheiden ist zwischen Frauen mit und ohne eigene Therapieindikation. Bei mütterlicher Indikation wird in der Regel in der Schwangerschaftswoche 13 + 0 begonnen – bei fehlender mütterlicher Indikation (also ausschließlicher Transmissionsprophylaxe und niedriger Viruslast) ab 32 + 0, bei höherer Viruslast oder Risikoschwangerschaft bereits ab 28 + 0 bzw. 12 Wochen vor der Entbindung (DAIG 2008, CDC 2009a, EACS 2009). Über Therapieindikation und -auswahl wird wie bei nicht schwangeren Frauen entschieden. Da die CD4-Zellzahl in der Schwangerschaft physiologischerweise um etwa 10–20 % erniedrigt ist, sollten die Schwellenwerte für den Behandlungsbeginn nach oben korrigiert werden. Für symptomfreie Patientinnen gilt daher nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen, dass mit der antiretroviralen Therapie
  • unterhalb 350 CD4-Zellen/μl (15-20 % relativ) oder
  • bei einer Viruslast von > 50.000 HIV-RNA Kopien/ml (RT-PCR oder b-DNA Version 3.0)
begonnen werden sollte. Vor Therapiebeginn sollte ein Resistenztest und ggf. eine Subtypisierung durchgeführt werden. Generell ist zu beachten,
  • dass AZT, sofern Resistenztest und die zu erwartende Toxizität dem nicht entgegenstehen, noch als Bestandteil der ART gilt und
  • dass Efavirenz wegen möglicher Teratogenität im ersten Trimenon, aber auch die Kombination DDI + D4T vermieden werden sollten.
Eine maximale Virussuppression (< 50 Kopien/ml) macht eine HIV-Transmission unwahrscheinlich. In diesen Fällen ist nicht gesichert, ob die bisher generell empfohlene, intrapartale intravenöse Transmissionsprophylaxe mit AZT einen Benefit hat (EACS 2009) (siehe unten). In einigen europäischen Kliniken wird bereits darauf verzichtet.

Tabelle 1: Besonderheiten der ART in der Schwangerschaft
  • Risikoaufklärung: Nur AZT ist zur perinatalen Transmissionsprophylaxe zugelassen
  • Resistenztestung, ggf. HIV-Subtypisierung
  • Kein Efavirenz (Sustiva®) im ersten Trimenon (Teratogenität)
  • Kein D4T+DDI (Zerit®+Videx®) wegen Mitochondriopathie
  • Erhöhte Toxizität von Nevirapin bei Frauen mit einer CD4-Zellzahl >250/µl
  • Erhöhte Toxizität bei Kombinationstherapie, daher einmal pro Monat Kontrolle von Laktat, Leberwerten, Viruslast, CD4-Zellzahl
  • Plasmaspiegelbestimmung und eventuell Dosisanpassung

ART-Fortführung während der Schwangerschaft

Immer mehr HIV-infizierte Frauen, bei denen eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sind antiretroviral vorbehandelt. Wenn die Schwangerschaft nach dem ersten Trimenon diagnostiziert wird, sollte die ART in der Regel fortgesetzt werden. Eine Therapieunterbrechung mit Anstieg der Viruslast und einer möglichen Verschlechterung des Immunstatus birgt die Gefahr einer Krankheitsprogression und letztlich einer Beeinträchtigung von schwangerer Frau und Fetus. AZT sollte spätestens ab der 32. Schwangerschaftswoche (SSW) Bestandteil der Kombinationstherapie sein.

Frauen, bei denen die Schwangerschaft während des ersten Trimenons diagnostiziert wird, sollten über Nutzen und Risiken der Therapie in diesem Zeitraum aufgeklärt werden. Insbesondere bei reduziertem Immunstatus wird die ART bei sorgfältigen Laborkontrollen und Ultraschalldiagnostik weitergeführt. Die embryonale Toxizität scheint insgesamt gering zu sein (Watts 2007, Antiretroviral Pregnancy Registry 2009, Joao 2010). Allerdings sollte auf bestimmte Substanzen, die embryotoxisch wirken können, in der Frühschwangerschaft verzichtet werden (siehe Tabelle 1).

Therapieunterbrechung im ersten Trimenon

Frauen, die ihre ART während der Schwangerschaft z. B. wegen einer Hyperemesis unterbrechen müssen, sollten sie erst dann wieder aufnehmen, wenn zu erwarten ist, dass sie Medikamente wieder toleriert wird. Alle Medikamente - mit Ausnahme der NNRTIs - werden gleichzeitig ab- und wieder angesetzt (s.u.).

In anderen Fällen – gerade wenn die Schwangerschaft sehr früh diagnostiziert wird – mag die Furcht vor möglichen embryotoxischen Wirkungen zu einer Unterbrechung der ART bis nach dem ersten Trimenon führen. Es gibt indes Hinweise darauf, dass nach Therapieunterbrechung in der Schwangerschaft die vollständige Virussuppression im weiteren Verlauf erschwert ist (Liuzzi 2006) und das Transmissionsrisiko erhöht ist (Galli 2009). Eine ständig aktualisierte Zusammenfassung des Kenntnisstandes über antiretrovirale Medikamente in der Schwangerschaft findet sich im Internet unter www.AIDSinfo.nih.gov.

Wird die ART unterbrochen, sollten NRTIs und PIs gleichzeitig ab- und wieder angesetzt werden, um Resistenzen zu vermeiden. Wegen des meist nicht exakt zu bestimmenden Schwangerschaftsalters wird der Wiederbeginn meist auf die Zeit nach SSW 13 + 0 terminiert. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit sollten NNRTIs bis zu drei Wochen vor den NRTIs abgesetzt werden; alternativ kann der NNRTI vorher durch einen geboosterten PI ersetzt werden. Wegen des komplizierten Unterbrechungsmodus wird eine Nevirapin-haltige Therapie jedoch in der Praxis meist fortgesetzt. Neuralrohrdefekte durch Efavirenz können in den ersten 6 Embryonalwochen entstehen.

Kombinationstherapie für die Zeit der Schwangerschaft

Es ist zunehmend üblich, auch bei einer Viruslast von nur 1.000-10.000 HIV-RNA Kopien/ml der Schwangeren ab dem zweiten Trimenon (CDC 2009 a) bzw. der SSW 32 + 0 eine Kombinationstherapie anzubieten. Diesem Ansatz liegt die Überlegung zugrunde, dass jede Verminderung der Viruslast auch das Transmissionsrisiko weiter zu senken vermag.

Bei einer Viruslast unter 1.000 Kopien/ml lässt sich der Vorteil einer Sectio gegenüber einer vaginalen Entbindung nicht mehr nachweisen (Shapiro 2004). Daher ist in den USA sowie einigen europäischen Ländern für Frauen unter früher ART und nicht nachweisbarer Viruslast, bei denen keine geburtshilflichen Komplikationen erwartet werden, eine vaginale Entbindung möglich. Die Rate vaginaler Entbindungen nimmt in Westeuropa zu und erreicht inzwischen ca. 30 % (Rodrigues 2006, Townsend 2008, Boer 2010). Auch in Deutschland werden immer mehr HIV-positive Frauen vaginal entbunden.

Therapiemonitoring

CD4-Zellzahl und Viruslast sollten monatlich bestimmt werden. Dies gilt auch für Hämoglobin zum Ausschluss einer AZT-assoziierten Anämie, Transaminasen wegen einer potentiellen Lebertoxizität sowie Laktatspiegel zur frühzeitigen Erkennung von Laktatazidosen. Wenn mit PIs behandelt wird, sind besonders die Blutglukosespiegel engmaschig zu kontrollieren (El Beitune 2006). Resistenzen und Plasmaspiegel werden bestimmt bei Therapiebeginn und -versagen.

Besonderheiten der HIV-Therapie in der Schwangerschaft

Wegen der potentiellen Embryotoxizität und des veränderten hepatischen Metabolismus in der Schwangerschaft sowie z.T. erniedrigten Plasmaspiegeln sind einige Regeln zu beachten (CDC 2009 a) (Tabelle 2). Wichtig ist, dass bei nachweisbarer Plasmavirämie in jedem Fall eine Resistenzprüfung veranlasst wird. Eine AZT-Resistenz wurde bei ca. 17 % derjenigen Frauen, die zwischen 1991 und 1996 eine AZT-Monoprophylaxe erhielten, in der Schwangerschaft nachgewiesen (Palumbo 1991). Bei bis zu 23 % der perinatal HIV-infizierter Kinder wurden im Jahre 2006 Resistenzmutationen diagnostiziert, die zukünftige Therapieoptionen einschränken und damit möglicherweise die Prognose verschlechtern (Vignoles 2007).

HIV-Medikamente in der Schwangerschaft

NRTIs (Nukleosidanaloga)

Nukleosidanaloga sind plazentagängig und können toxische Schäden bei Mutter und Kind verursachen. Nach den bisherigen Erfahrungen sind dies vor allem Anämien, Neutropenien und (bei Kombinationen) die Laktatazidose. Für NRTIs wie AZT, 3TC, D4T und Abacavir kann nach der bisherigen Datenlage festgestellt werden, dass die Teratogenität sicher nicht mehr als zweifach ansteigt (Antiretroviral Pregnancy Registry 2009). Die meisten Erfahrungen gibt es mit AZT. Nachbeobachtungen von mehr als 20.000 Kindern, die eine AZT-Prophylaxe erhalten hatten, ergaben keine gravierenden Nebenwirkungen. Eine Analyse der Todesursachen von 223 Kindern, die innerhalb der ersten fünf Lebensjahre verstarben, konnte medikamentenbedingte Ursachen ausschließen (The Perinatal Safety Review Working Group 2000). Auch andere Studien fanden keine Schädigung der mitochondrialen DNA oder neurologische Entwicklungsstörungen bei HIV-exponierten Kindern nach ART (Alimenti 2006, Brogly 2010, Williams 2010).

Im Gegensatz dazu zeigte eine prospektive Untersuchung von 2.644 ART-exponierten, nicht-infizierten Kindern in 0,26 % neurologische Symptome bei persistierender mitochondrialer Dysfunktion (Barret 2003). Als Zeichen eine Neurotoxizität galten Verzögerungen akustisch evozierter Potentiale (Poblano 2004), ferner unspezifische Veränderungen in zerebralen MRTs der perinatal mit AZT und 3TC exponierten Kinder (Tardieu 2005). Erhöhte Laktatwerte sowie Beeinträchtigungen der Hämatopoese lassen sich bei Kindern noch 24 Monate nach kombinierter NRTI-Exposition nachweisen. Noch nach 8 Jahren waren die neutrophilen Granulozyten perinatal NRTI-exponierter Kinder erniedrigt (ECS 2004). Schwere Mitochondriopathien wurden unter Kombination von D4T+DDI beobachtet. Tenofovir und FTC erwiesen sich als gut plazentagängig (Hirt 2009a und b).

NNRTIs

Nevirapin wurde erfolgreich in der perinatalen Prävention eingesetzt, vor allem in Kombination mit AZT. Wegen der erhöhten Lebertoxizität in den ersten 18 Behandlungswochen bei Frauen mit einer CD4-Zellzahl über 250/μl sollte die Behandlung engmaschig überwacht werden, besonders in der Zeit der Dosiseskalation (Boehringer 2004). Nevirapin sollte bei schwangeren Frauen mit über 250 CD4-Zellen/μl nur unter sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung eingesetzt werden (CDC 2009 a). In einer retrospektiven Studie traten bei 197 schwangeren Frauen in 5,6 % toxische Nebenwirkungen auf, die in 3,6 % zum Absetzen führten (Joao 2006). In einer Studie von Quyang und Mitarbeitern (2010) konnte allerdings bei Nevirapin im Vergleich zu anderer ART kein erhöhtes Risiko einer Lebertoxizität in der Schwangerschaft nachgewiesen werden. Unter Nevirapin entwickeln sich selbst bei Ein- oder Zweimalgabe in mehr als 20 % der Fälle Resistenzmutationen (Flys 2005). Zwar können diese durch die zusätzliche Gabe von z.B. Tenofovir und FTC um 50 % und mehr reduziert werden (Chi 2007, Lehman 2009), doch wird die intrapartale Einmalgabe von Nevirapin von der CDC (2009b) und EACS (2008) nicht mehr empfohlen. In den Fällen, in denen die Mutter in weniger als zwei Stunden nach der Nevirapin-Gabe entbindet oder in denen kein Nevirapin gegeben wurde, erhält das Neugeborene sofort nach der Geburt eine Dosis Nevirapin und nach 48-72 Stunden eine weitere Dosis (Stringer 2003).

Efavirenz wird wegen Embryotoxizität beim Menschen (Neuralrohrdefekte, Bristol Myers Squibb 2004) im ersten Trimenon der Schwangerschaft gar nicht und nach dem zweiten nur dann eingesetzt, wenn es keine Alternative gibt und eine sichere Kontrazeption nach der Entbindung durchgeführt wird (CDC 2009 b). Das Auftreten vereinzelter Neuralrohrdefekte war für die FDA Anlass, Efavirenz der Kategorie D zuzuordnen.

Proteaseinhibitoren (PIs)

PIs sollten aufgrund möglicher diabetogener Wirkungen (Beitune 2005) und Hepatotoxizität vor allem in der fortgeschrittenen Schwangerschaft engmaschig (monatlich) überwacht werden. Eine andere Studien fanden allerdings keine erhöhte Rate eines Gestationsdiabetes (Hitti 2007, Azria 2009). Hyperlipidämien traten nach Floridia (2006) vermehrt auf. Die meisten Erfahrungen bestehen mit Nelfinavir (Timmermans 2005), das allerdings aufgrund der geringen antiviralen Potenz inzwischen seltener eingesetzt als früher. Indinavir kann zu Hyperbilirubinämie und Nephrolithiasis führen, die Plasmaspiegel können erniedrigt sein (Kosel 2003). Wie Indinavir sollte auch Saquinavir mit Ritonavir geboostert werden (Zorilla 2007), eine Einmalgabe von Saquinavir ist möglich (Lopez-Cortez 2007). Lopinavir/r-Plasmaspiegel sind besonders im dritten Trimenon erniedrigt (Manawi 2007, Aweeka 2010). Bei Atazanavir/r wurden milde Hyperbilirubinämien bei Neugeborenen (Morris 2005b, Ferreira 2008) bei geringem Plazentatransfer (Ripamonti 2007, Ivanovic 2009) beschrieben. Auch Darunavir ist wenig placentagängig (Ripamonti 2009). Fosamprenavir/r wurde als effektiv und sicher beschrieben (Martorellli 2007).

Tabelle 2: HIV-Medikamente in der Schwangerschaft
Bevorzugte NRTIs (plazentagängig) AZT + 3TC
AZT + DDI
AZT wird in der Plazenta metabolisiert;
Risiko für Mitochondriopathie: DDI>D4T>AZT>3TC>>ABC>TDF
Alternative NRTIs (plazentagängig) D4T + 3TC
Abacavir
Tenofovir + FTC
gute Verträglichkeit in PACTG 332
einige Erfahrungen (HLA B 5701-Test )
publizierte Daten beim Menschen
NNRTIs (plazentagängig)Etravirin
Nevirapin


Kasuistik
breiter Einsatz in der perinatalen Prophylaxe;
Hepatotoxizität ↑ besonders bei > 250 CD4-Zellen;
Enzyminduktion, rasche Resistenzen
PIs (wenig plazentagängig) Nelfinavir
Indinavir
Ritonavir
Lopinavir/r
Saquinavir
Fosamprenavir
Atazanavir
Tipranavir
Darunavir
früher breite Anwendung, aber ungeboostert
Hyperbilirubinämie, Nephrotoxizität
nur als Boosterung
häufigerer Einsatz, Plasmaspiegel wenig ↓
einige Erfahrungen, niedrige Plasmaspiegel
wenig publizierte Daten
einige Erfahrungen, indirekte Hyperbilirubinämie
Kasuistik
Kasuistik
Entry-und Fusions-InhibitorenT-20
Maraviroc
einzelne Erfahrungen
keine Daten
Integrase-InhibitorRaltegravirkeine Daten

Frühere Vermutungen über erhöhte Fehlbildungsraten unter PIs wurden widerlegt, zumal PIs aufgrund der Molekülgröße kaum plazentagängig sind. Eine Zunahme von Frühgeburten unter PI-haltiger ART (ECS 2004, Cotter 2006, Grosch-Wörner 2008, Machado 2009) wurde in anderen Studien nicht bestätigt (Morris 2005a, Tuomala 2005, Kourtis 2007, Baroncelli 2009, Carceller 2009). Möglicherweise besteht jedoch ein erhöhtes Eklampsierisiko (Suy 2006). Alfa-Fetoproteinspiegel sollen unter PI-Regimen erniedrigt sein (Brossard 2008), nicht jedoch die Serumspiegel von unkonjugiertem Östriol und humanem Choriongonadotropin (Einstein 2004, Le Meaux 2008). Die Effektivität von präpartalen Monoprophylaxen mit geboosterten PIs, z.B. Indinavir/r (Ghosn 2008), Lopinavir/r (ANRS 135 Primeva) werden z.Zt. in klinischen Studien untersucht.

Entry-, Fusions- und Integrase-Inhibitoren

T-20 wurde bei schwangeren Frauen mit multiresistenten Viren teilweise erfolgreich eingesetzt, auch in Kombination mit Tipranavir (Wensing 2006). Therapieversagen mit perinataler HIV-Transmission sind beschrieben. Es besteht keine Plazentagängigkeit (Brennan-Benson 2006). Maraviroc ist wie T-20 der FDA-Kategorie B zugeordnet (s.u.), bisher gibt es noch keine Erfahrungen in der Schwangerschaft. Dies gilt auch für den Integrase-Inhibitor Raltegravir (FDA-Kategorie C).

FDA-Klassifikation für Medikamente in der Schwangerschaft

Die amerikanische FDA hat die potentielle Toxizität von Medikamenten in der Schwangerschaft nach den Kategorien B-D unterteilt. Alle antiretroviralen Substanzen gehören den Kategorien B-D an, da eine ¿Unbedenklichkeit durch Studien am Menschen¿ (Kategorie A) nicht vorkommt.

FDA-Kategorie B bedeutet: "Tierversuche konnten ein Risiko für den Feten nicht zeigen, kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt". In die FDA-Kategorie B fallen DDI, FTC, Tenofovir, Nevirapin, Atazanavir, Darunavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, T-20 und Maraviroc.

FDA-Kategorie C bedeutet: "Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht untersucht, Tierversuche zeigten ein Risiko oder wurden bisher nicht durchgeführt, eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko Abwägung erfolgen." In die FDA-Kategorie C fallen alle anderen als die unter B geführten Präparate.

FDA-Kategorie D bedeutet: "Gut kontrollierte oder Beobachtungsstudien haben bei schwangeren Frauen ein Risiko für den Fetus gezeigt. Dennoch kann ein potentieller Nutzen des Medikamentes gegenüber dem Risiko überwiegen." Diese Kategorie gilt für Efavirenz. Es kann akzeptabel sein, falls es in einer lebensbedrohlichen Situation gebraucht oder wenn sichere Medikamente nicht eingesetzt werden können.

Prävention der perinatalen HIV-Infektion

HIV wird zu etwa 75 % unter oder in den letzten Wochen vor der Geburt übertragen. Etwa 10 % der vertikalen HIV-Infektionen finden vor dem dritten Trimenon statt, und 10-15 % geschehen durch Stillen.

Die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Transmission korreliert mit der Viruslast (Warszawski 2008). Dies scheint auch für Frauen unter ART (Tabelle 3). Liegt die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze der derzeit verfügbaren Tests, ist die Wahrscheinlichkeit einer Transmission extrem niedrig. Neben hoher Viruslast erhöhen Frühgeburten und ein vorzeitiger Blasensprung das Transmissionsrisiko.

Daher besteht die wesentliche Vorsorge darin, dass der Immunstatus der Mutter verbessert und ihre Plasmavirämie reduziert wird. Falls die Mutter antiretroviral behandelt wird, sollten die Medikamente möglichst auch unter der Geburt zu den vorgegebenen Zeiten eingenommen werden, um einen maximalen Effekt zu erzielen und die Resistenzgefahr zu minimieren. Resistenzen sind an der derzeitigen HIV-Transmissionsrate von unter 2 % noch zu ca. 20 % beteiligt (Birkhead 2006).

Tabelle 3: Risikofaktoren der perinatalen HIV-Transmission
  • Hohe mütterliche Viruslast
  • Niedrige CD4-Zellzahl
  • Erkrankung der Mutter
  • Vaginale Entbindung bei Viruslast > 1.000 Kopien ohne ART
  • Vorzeitiger Blasensprung von > 4 Std.
  • Frühgeburt (< 37. Schwangerschaftswoche)
  • Stillen


Zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission sollte im Gespräch mit der schwangeren Frau erwähnt werden, dass intravenöser Drogengebrauch oder ungeschützter Geschlechtsverkehr mit verschiedenen Partnern mit einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung assoziiert sind.

Zur medizinischen Prävention zählen neben der ART der Mutter
  • die antiretrovirale Prophylaxe vor und unter der Geburt
  • die primäre Sectio caesarea am wehenlosen Uterus, da die vaginale Entbindung das Transmissionsrisiko bei einer Viruslast von > 1.000 Kopien/ml erhöht
  • die postnatale antiretrovirale Postexpositionsprophylaxe der Kinder
  • die Vermeidung des Stillens

Medikamentöse Transmissionsprophylaxe

Kombinations-Prophylaxe

Bei einer Viruslast über 10.000 Kopien/ml sollte ab Schwangerschaftswoche 28 + 0 bis spätestens 32 + 0 bis kurz nach der Geburt eine Kombinationstherapie eingeleitet werden (Tabelle 4). Die Therapie wird besonders bei hoher Viruslast bereits im zweiten Trimenon begonnen (CDC 2009), da das HIV-Transmissionsrisiko von der Höhe der Viruslast und Dauer der ART abhängt (Katz 2010, Tubiana 2010).

Bei Risikoschwangerschaften (z. B. Mehrlinge) wird die Prophylaxe schon in der SSW 29 + 0 begonnen. Eine Monoprophylaxe mit AZT oder Zweifachkombination von AZT+3TC ist wegen der Resistenzentwicklung (Mandelbrot 2001) problematisch. Daher wird zunehmend eine Dreifachkombination als Prophylaxe eingesetzt, und zwar mit einem geboosterten PI. Nevirapin enthaltende Kombinationen werden wegen erhöhter Toxizität bei CD4-Zellzahlen über 250/μl nur unter sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung eingesetzt.

Tabelle 4: Transmissionsprophylaxe bei Standardrisiko und bei < 10.000 HIV-RNA-Kopien/ml.
Nach Resistenztestung ab SSW 32 + 0:
2 x 250-300 mg AZT (selten als "Mono"-Prophylaxe bei VL < 3.000 Kopien/ml (laut CDC <1000 Kopien/ml)) + zweiter NRTI + plus PI/r

Unter der Geburt (elektive Sectio in SSW 37 + 0 bis zur SSW 37 + 6 oder vaginal bei VL < 50 Kop./ml) wird der Mutter zur Standardprophylaxe AZT intravenös infundiert*:
2 mg/kg i.v. als "loading dose" über 1 Stunde ca. 3 Stunden präoperativ/präpartal)
1 mg/kg i.v. intraoperativ/intrapartal) bis zur Entwicklung des Kindes

Beim Neugeborenen AZT-Monoprophylaxe innerhalb von 6 Stunden post partum:
2 (4) mg/kg oral alle 6 (12) Stunden für 2-4** Wochen oder
bei oraler Unverträglichkeit: 1,5 mg/kg i.v. alle 6 Stunden für 10 Tage
*der Vorteil von intravenösem AZT bei Kombinationstherapie und Viruslast < 50 Kopien/ml ist nicht sicher (EACS 2009)
**4 - 6 Wochen bei VL von 3.000-10.000 Kopien/ml

Bei Risikoschwangerschaften (z. B. Mehrlinge) wird die Prophylaxe schon in der SSW 29 + 0 begonnen. Eine Monoprophylaxe mit AZT oder Zweifachkombination von AZT+3TC ist wegen der Resistenzentwicklung (Mandelbrot 2001) problematisch. Daher wird zunehmend eine Dreifachkombination als Prophylaxe eingesetzt, und zwar mit einem geboosterten PI. Nevirapin enthaltende Kombinationen werden wegen erhöhter Toxizität bei CD4-Zellzahlen über 250/μl nur unter sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung eingesetzt.

Prophylaxe bei antiretroviraler Vorbehandlung der Schwangeren

Mehr als die Hälfte der HIV-positiven Schwangeren sind antiretroviral vorbehandelt. Diese sollten AZT ab SSW 32 (28+ 0) in die Kombinationstherapie integrieren. Bei Anämien oder AZT-Resistenzen werden andere NRTIs eingesetzt, z. B. 3TC/FTC, DDI, Abacavir (nach HLA B-5701-Testung) oder Tenofovir. Bei effizienter ART mit fixen Kombinationspräparaten kann es auch sinnvoll sein, diese so zu belassen und nicht einen der in der Kombination enthaltenden NRTI durch AZT zu ersetzen (CDC 2009).

Vorgehen bei zusätzlichen Schwangerschaftsrisiken

Die in Tabelle 5 aufgeführten Schwangerschaftsrisiken erfordern eine intensivierte Prophylaxe. Das Transmissionsrisiko sinkt auch hier bei suffizienter HIV-Therapie. So trat bei Frühgeburten eine perinatale HIV-Transmission nur dann auf, wenn die Mütter keine oder nur eine AZT-Monoprophylaxe erhalten hatten (Aagaard-Tillery 2006).

Intra partum-Prophylaxe ohne vorausgehende Behandlung

Wird die HIV-Infektion erst zum Zeitpunkt der Geburt bekannt, erhalten Mutter und Neugeborenes eine Zwei- oder Dreifach-Prophylaxe mit AZT (plus 3TC und/oder Nevirapin (erhöhtes Risiko bei niedriger Viruslast bzw. stark erhöhtes Risiko bei hoher Viruslast und/oder geburtsmedizinischen Komplikationen). Wegen der raschen Resistenzen sollte Nevirapin nur in Kombination gegeben werden.

Einfach (Mono)-Prophylaxe

Schwangere ab der 32. SSW, die von ihrer Immunitätslage her nicht therapiebedürftig sind, eine niedrige Viruslast und einen unauffälligen Schwangerschaftsverlauf haben, erhalten heute nur noch selten eine AZT-Monoprophylaxe. Nach den Leitlinien der CDC (2009) und EACS (2009) wird ab dem zweiten Trimenon, spätestens ab SSW 28 eine Dreifachkombination empfohlen, da diese einer Monotherapie überlegen und ein früherer einem späteren Zeitpunkt vorzuziehen ist. Eine AZT-Monotherapie wird zwar nicht empfohlen, hat aber bei einer Viruslast < 3.000 (DAIG 2008, laut CDC: <1.000) Kopien/ml in Kombination mit einer elektiven Sectio aus teratogen Aspekten weiterhin eine Berechtigung. Bei einer Kurzzeittherapie unter zwei Monaten ist die Resistenzentwicklung gering (Read 2008).

Behandlung unter der Geburt

Elektive Sectio oder vaginale Entbindung bei unkompliziertem Schwangerschaftsverlauf

Die Sectio wird vor Eintritt der Wehen zwischen der SSW 37 + 0 und 37 + 6 unter Verwendung einer blutarmen OP-Technik nach Misgav-Ladach zügig und von erfahrenen Gynäkologen durchgeführt. Die stumpfe Präparation und die Entwicklung des Kindes in der stehenden Fruchtblase gelten als ideal (Schäfer 2001). Bei nicht nachweisbarer Viruslast unter längerer HAART ist der Vorteil einer elektiven Sectio gegenüber einer vaginalen Entbindung nicht mehr nachweisbar. Daher wird auch in Deutschland bei entsprechenden Voraussetzungen zunehmend auf die Sectio zugunsten einer späteren vaginalen Entbindung verzichtet.

Tabelle 5: Prophylaxe bei erhöhtem Transmissionsrisiko
Erhöhtes RisikoMutter Kind
Mehrlingsschwangerschaft AZT-Monoprophylaxe möglich; Kombination,
z.B. AZT + 3TC + PI/r ab SSW 29 + 0
Innerhalb von 6 Std. post partum
AZT 4 x 2 (2 x 4)*mg/kg oral für 4 Wochen
(ggf. nach 10 Tagen i.v. umstellen auf orale Gabe)
Vorzeitige WehenKombination, z.B. AZT + 3TC + PI/r Innerhalb von 6 Std. post partum
AZT 4 x 2 (2 x 4)* mg/kg oral 4-6 Wochen
plus
Nevirapin 2 mg/kg einmalig nach 48-72 h**
AZT-Dosierung bei Frühgeburt (FG) < 36+0 SSW: 2 x 2 mg/kg oral
oder 2 x 1,5 mg/kg i.v., ab Tag 15: 3 x 2 mg/kg oral
(bei Frühgeburt <30+0 SSW ab Tag 29)
Frühgeburt 33+0-36+6 SSW***
Mütterliche AZT-Prophylaxe < 4 Wochen
zusätzlich zu AZT oder einer Kombination: Nevirapin* Wie bei vorzeitigen Wehen (s.o.)
* Bei NG >36 +0 SSW wegen besserer Adhärenz auch 2 x 4 mg/kg KG AZT
** siehe Kapitel NNRTIs
***bei FG auch Dreifach-Prophylaxe (s.u.): 3TC bei FG aber zurückhaltend
FW = Fruchtwasser; NG = Neugeborenes; p.p. = post partum

Risikoschwangerschaft

Bei einer Mehrlingsschwangerschaft ist die Technik die gleiche wie bei der Einlingssectio. Allerdings sind Geschick und Erfahrung des Operateurs besonders gefragt. Bei der Frühgeburt ist die Sectio auch zur Hypoxievermeidung des Frühgeborenen wichtig, die Besonderheiten zur Prophylaxe sind oben aufgeführt. Beim vorzeitigen Blasensprung von unter vier Stunden ist eine Sectio aus Prophylaxegründen sinnvoll, wenn es die Situation noch zulässt. Bei einem Blasensprung von über vier Stunden ist kein Vorteil der Sectio gegenüber einer vaginalen Entbindung zu erwarten. Die vaginale Geburt sollte dennoch möglichst rasch geschehen, da das HIV-Transmissionsrisiko pro Stunde um etwa 2 % steigt, in Abhängigkeit von der Viruslast. Wichtig ist dann die Erweiterung des Prophylaxeschemas (Tabelle 5 und 6). Bei nicht nachweisbarer Viruslast sind die Transmissionsrisiken geringer.

Unbekannter HIV-Status

Falls zum Zeitpunkt der Geburt der HIV-Status unbekannt ist und ein Verdacht besteht, ist ein HIV-Schnelltest zu empfehlen. Wegen der zwar hohen, aber unzureichenden Spezifität ist die Verwendung von zwei Schnelltests verschiedener Hersteller sinnvoll. Ist ein Test negativ, liegt wahrscheinlich keine Infektion vor.

Tabelle 6: Prophylaxe bei Komplikationen in der Schwangerschaft und während der Geburt bei stark erhöhtem Risiko
Stark erhöhtes RisikoMutter Kind
Frühgeburt < 33+0 SSW
Vorzeitiger Blasensprung > 4 h
Amnioninfektionssyndrom
Anstieg der Viruslast zum Ende der Schwangerschaft
Zusätzlich zu AZT
oder
einer Kombination: Nevirapin*
AZT (Dosierung s. o.) über 4-6 Wochen
plus
3TC** 2 x 2 mg/kg über 4-6 Wochen
plus
Nevirapin* 2 mg/kg innerhalb 2 h bis 48 Std
+ 2. Dosis 48-72 Std. postpartal
(falls präpartal kein NVP oder <2 h zwischen Einnahme u. Entbindung).
(Falls präpartal Nevirapin, dann nur 1x nach 48-72 Std.)
Schnittverletzung des Kindes
Ingestion von blutigem Fruchtwasser
Diagnose: HIV-Infektion erst post partum
Wie oben
*siehe Kapitel NNRTIs
**bei Frühgeborenen: 3TC zurückhaltend einsetzen

Behandlung des Neugeborenen

Postnatale Standardprophylaxe

Die postnatale Transmissionsprophylaxe beginnt möglichst innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Geburt mit einer oralen oder - bei gastrointestinalen Symptomen - intravenösen AZT-Prophylaxe. Die Dauer der oralen Standardprophylaxe beträgt zwei (bis vier) Wochen (Vocks-Hauck 2001).

Prophylaxe bei erhöhtem Risiko (Mehrlinge, Frühgeborene)

Bei Mehrlingen ohne weitere Risiken wird eine AZT-Prophylaxe von vier Wochen empfohlen (ohne Nevirapin). Frühgeborene erhalten zusätzlich Nevirapin, das entweder einmal vor der Geburt der Mutter und einmal dem Frühgeborenen oder zweimal postnatal gegeben wird. Erfolgte die maternale Nevirapin-Gabe weniger als eine Stunde vor der Geburt, so wird die Gabe beim Neugeborenen möglichst frühzeitig nach der Geburt in die ersten 48 Stunden vorgezogen (Stringer 2003). War Nevirapin Bestandteil der Kombinationstherapie der Mutter, wird die Dosis bei Neugeborenen wegen möglicher Enzyminduktion auf 4 mg/kg verdoppelt. Außerdem erhalten die Neugeborenen eine verlängerte AZT-Prophylaxe in der für Frühgeborene vorgeschlagenen Dosierung (s.u.) für die Dauer von vier (Ferguson 2008) bis sechs Wochen (CDC 2009).

Prophylaxe bei stark erhöhtem Transmissionsrisiko

Ein stark erhöhtes Risiko besteht z. B. nach vorzeitigem Blasensprung, bei Amnioninfektionssyndrom, hoher Viruslast vor der Geburt, fehlender Transmissionsprophylaxe, Schnittverletzung des Kindes unter der Sectio sowie Absaugen von blutigem Fruchtwasser aus dem Gastrointestinal- oder Respirationstrakt. Bei Kindern mit zusätzlichen Transmissionsrisiken wird eine Kombinations­prophylaxe von AZT+3TC sowie eine zweimalige Gabe von Nevirapin empfohlen. Die pharmakokinetischen Daten zur ART bei Neugeborenen sind allerdings äußerst begrenzt.

Vorgehen bei fehlender prä- und intranataler Prophylaxe

Eine Kombinations­prophylaxe mit AZT+3TC beginnt innerhalb der ersten 6 bis 12 Stunden nach der Geburt. Zusätzlich wird eine perinatale Nevirapin-Prophylaxe mit einer Zweimalgabe angeraten.

Wird eine HIV-Infektion erst nach der Geburt bekannt, scheint eine Kombinationsprophylaxe, die innerhalb von 48 Stunden begonnen wird, deutlich wirksamer als eine erst nach drei Tagen einsetzende (Transmissionsraten 9,2 vs. 18,4  %, Wade 1998). Aber auch danach lässt sich noch ein gewisser Benefit von AZT gegenüber keiner Prophylaxe nachweisen (18,4 vs. 26,6 %) (Tabelle 6). Daher kann auch ein später Beginn einer postnatalen Prophylaxe (> 3 Tage) mitunter noch sinnvoll sein.

Weitere Studien zur HIV-Prävention bei Neugeborenen

Eine Übersicht über Studien zur Pharmakokinetik bei Neugeborenen gibt Tabelle 7 (Ronkavilit 2001+2002, Mirochnik 2005, Blum 2006, Chadwick 2008, Hirt 2009a+b). Um die ART während der Schwangerschaft und die Prophylaxe der perinatalen HIV-Infektion zu verbessern, ist eine sorgfältige Dokumentation klinischer Daten notwendig. In den USA existiert das "Antiretroviral Pregnancy Registry" als umfangreiches Therapieregister, aus dem durch "case reports" über HIV-exponierte Neugeborene Erkenntnisse über die potentielle Teratogenität von HIV-Medikamenten gewonnen werden:

Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405, Tel.1-800-258-4263, Fax 1-800-800-1052, www.APRegistry.com. Für England, Deutschland und Frankreich: Tel.: 00800-5913-1359, Fax: 00800-5812-1658 Auch in Deutschland hat die Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG) ein Schwangerschaftsregister etabliert (Haberl 2010).

Tabelle 7: Studien zur antiretroviralen Prophylaxe bei Neugeborenen
KurznameMittlere Tagesdosis Häufigste NebenwirkungenStudien
AZT
Retrovir®
4 x 2 mg/kg, 2 x 2 mg/kg bei FG <35SSW,
ab Tag 15: 3 x 2 mg/ kg, bei FG < 30 SSW ab Tag 29
Anämie, Neutropenie
In Kombination mit 3TC: Mitochondriopathie
(P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358
HIVNET 012 III
PACTG331(FG)
3TC
Epivir®
2 x 2 mg/kg bei NG (< 30 Tage)GI NW, Erbrechen, Mitochondriopathie in Kombination Unverträglichkeit bei FG PACTG 358
FTC
Emtriva®
1 mg /kg postnatal (p.n.) oder 2 mg/kg 12 h p.n.;
3 mg/kg bei NG < 3 Mo.
GI-Symptome
Mitochondriopathie
ANRS 12109
Gilead PK- Studie
DDI
Videx®
2 x 50 mg/m2 ab 14. TagDiarrhoe, Pankreatitis, Mitochondriopathie in KombinationPACTG 239, 249
HIV-NAT
D4T
Zerit®
2 x 0,5 mg/kg (< 30 Tage) Mitochondriopathie in KombinationPACTG 332, 356
HIV-NAT
ABC
Ziagen®
1 x 2-4 mg/kg ;
> 1 Mo. 2 x 8 mg/kg (Studie)
Hypersensitivitäts-Reaktion, Mitochondriopathie,
Laktatazidose
PACTG 321
TDF
Viread®
4 mg/kg postnatal (p.n.) und am 3. und 5. LT
13 mg/ kg p.n.(Studie)
Osteopenie, NephrotoxizitätNCT00120471
HPTN 057; ANRS12109
NVP
Viramune®
14 Tage 1 x 2-4 mg/kg oder 1 x 120 mg/m2,
dann 2 x 3,5-4 mg/kg oder 2 x 120 mg/m2 (maximal 2 x 200 mg)
Hepatotoxizität, Exanthem, HyperbilirubinämiePACTG 316, 356,
HIVNET 012
NFV
Viracept®
2 x 40-60 mg/kg: (Studie) bei Kindern < 6 WochenGI NW, besonders DiarrhoePACTG 353, 356, 1043
RTV
Norvir®
Ritonavir 2 x 350-450 mg/m2 (Studie) bei NG < 4 WochenHyperbilirubinämie, GI NW, besonders ÜbelkeitPACTG 345,354
Lopinavir/r
Kaletra®
2 x 300/75 mg/m2 bei Kindern < 6 WochenGI NW, besonders DiarrhoePACTG P 1030
IMPAACTG P1060
FG = Frühgeborene; RG = Reifgeborene; NG = Neugeborene; ED = Einzeldosen; (P)ACTG = (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group; IMPAACTG = International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Group; HIV-NAT = HIV-Netherlands Australia Thailand Research Collaboration; ANRS = Agence Nationale de Recherche sur le Sida ; HPTN = HIV Prevention Trials Network:; NCT = NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) Clinical Trials GI NW = Gastrointestinale Nebenwirkung

Hinweis: Außer für AZT bei Reifgeborenen sind die Dosierungen Studien entnommen worden. Nicht zugelassene antiretroviralen Substanzen sollten bei Neugeborenen möglichst nur in Studien eingesetzt werden.

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