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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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25. HIV und Niere

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Ansgar Rieke


Hauptindikator einer Nierenerkrankung ist neben dem erhöhten Serumkreatinin die Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und die Proteinurie. Ein Diabetes mellitus oder eine arterieller Hypertonie erhöhen das Risiko einer Niereninsuffizienz um das 10-fache. Beide Erkrankungen verursachen in den USA 71% der Nierenersatztherapien (Winston 2008). Schon angesichts des steigenden Lebensalters werden Diabetes und Hypertonus als Ursache der Niereninsuffizienz bei HIV-Patienten deutlich zunehmen – Kohortenstudien zufolge liegt die Diabetes-Prävalenz bei männlichen HIV-Patienten bereits jetzt bei 12 % und damit 4-mal höher als in der altersbezogenen Normalbevölkerung ist (Winston 2008).

Die internationale Graduierung der Niereninsuffizienz richtet sich nach der GFR (angegeben in ml/min/1,73 m²):
Stadium I: Nierenschaden bei normaler oder erhöhter GFR > 90
Stadium II: Nierenschaden bei leicht verminderter GFR 60–89
Stadium III: Moderate Verminderung der GFR 30–59
Stadium IV: Schwere Einschränkung der GFR 15–29
Stadium V: Nierenversagen < 15.

Nephroprotektion

Ein akutes Nierenversagen ist bei HIV-Patienten insgesamt doppelt so häufig wie bei nicht infizierten, auch die adjustierte Mortalität ist signifikant höher (Wyatt 2006). Trotz ART ist die Zahl der Nierenersatztherapien bei HIV-Patienten nicht zurückgegangen. Betroffen besonders Afroamerikaner, bei denen das Risiko des Nierenversagens 10-fach gegenüber nicht infizierten erhöht ist (Lucas 2007).

Als Therapieprinzipien der Nephroprotektion gelten: Nikotinverzicht, eine Blutdruckeinstellung auf Werte unter 130/80 mm Hg und die Prävention bzw. Behandlung eines Diabetes mellitus oder auch eines metabolischen Syndroms. Bei HIV-Patienten wird überdies in den Therapieleitlinien empfohlen, angesichts der durch HIV bedingten Veränderungen des Glomerulums und des Tubulus-Apparates bei einer Nierenbeteiligung mit einer ART zu beginnen (Choi 2009).

Klinik und Diagnose einer Nephropathie

Leitsymptom einer Glomerulonephritis (GN) ist die Proteinurie und das "Nephritische Sediment". Klinisch unterschieden wird dabei ein nephrotisches Syndrom (Eiweißverlust), ein akutes nephritisches Syndrom (Akantozyten als Zeichen der GN), eine rapid-progressive GN (Nierenfunktionsverlust in wenigen Tagen), eine asymptomatische Proteinurie oder Hämaturie und eine chronische GN. Diese Entitäten werden unterschiedlich behandelt und erfordern die Zusammenarbeit mit einem Nephrologen. Eine HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) ist eine Glomerulonephritis und zeigt sich zumeist als nephrotisches Syndrom mit Ödemen, Hypalbuminurie, Hyperlipidämie und Proteinurie von über 3,5 g/Tag, wobei auch eine milde Proteinurie möglich ist. Die Koinzidenz von Proteinurie und Erythrozyturie ist pathognomonisch für eine GN und sichert meist zusammen mit einem nephritischen Sediment  die Diagnose. Unter einem Polarisationsmikroskop kann der renale (glomeruläre) Ursprung der Erythrozyten vom Geübten anhand glomerulär deformierter Akantozyten (Erythrozyten) recht sicher erkannt werden. Mehr als fünf Akantozyten pro Gesichtsfeld gelten als signifikanter Hinweis für eine GN. Bei einer erheblichen Erythrozyturie sind Blutungen unterhalb des Nierenbeckens (Tumore der ableitenden Harnwege?) mittels Sonografie und Zystoskopie auszuschließen.

Das Ausmaß der Proteinurie mit Eiweißverlust, die Dysbalance der Serumeiweißfraktionen sowie die Nierenrestfunktion bestimmen die Klinik. Ödeme, Lidödeme, Müdigkeit, Leistungsminderung, Infektanfälligkeit, Hyperlipidämie, Anämie, metabolische Azidose, Störungen des Kalzium-Phospat-Stoffwechsels, auch venöse Thromben und eine neu diagnostizierte arterielle Hypertonie sind in ihrem Ausmaß abhängig von der Dauer und Intensität der Niereninsuffizienz.

Ein erhöhtes Serumkreatinin ist erst ab einer Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) von über 50 % zu erwarten. Clearancemessungen können den "Kreatinin-blinden" Bereich einer beginnenden Niereninsuffizienz frühzeitiger erfassen. Dafür gibt es drei Verfahren:

1. Formel nach Cockroft und Gault:
  • ((140-Alter) x kg Körpergewicht) geteilt durch (Serumkreatinin mg/dl x 72).
    Bei Frauen wird das Ergebnis mit 0,85 multipliziert.
2. MDRD-Formel (genauer, aber zusätzliche Labordaten erforderlich):
  • Kreatinin-Clearance [MDRD] = 170 x Krea [mg/dl]–0,999 x Alter–0,176 x
    (Harnstoff [mg/dl] x 0,46)–0,170 x Albumin [g/dl]0,318 (für Frauen: x 0,762)
    oder einfacher, mit guter Korrelation für HIV-Patienten (Ravasi 2009):
  • Kreatinin-Clearance [MDRD] = 186 x Krea [mg/dl]–1,154 x Alter–0,203 x
    (für Frauen: x 0,762) x (für Farbige: x 1.212)
3.Cystatin C-Clearance: Cystatin C ist ein vom Organismus konstant gebildetes niedermolekulares Protein, das unabhängig von Geschlecht, Muskelmasse, Alter mit geringer intraindividueller Variabilität (< 5 %) frei filtriert wird. Die Bestimmung ist allerdings nicht preiswert. Die Formel lautet:
  • 78 x 1/ CysC (mg/l) + 4 oder: 87 x 1/ CysC (mg/ ml) – 6,9
Interstitielle Nierenerkrankungen betreffen nicht das Glomerulum. Insbesondere unter Indinavir kann eine sterile Leukozyturie als Zeichen einer interstitiellen Schädigung auftreten und zu einem Verlust der Nierenfunktion führen.

Eine Leukozyturie muss mikrobiologisch abgeklärt werden (Uricult: Mittelstrahl-urin), um Antibiotika entsprechend der Resistenzsituation einzusetzen, dabei kann auch eine bakteriell interstitielle Nephritis vorliegen. Bei einer sterilen Leukozyturie ist auch an die Urogenitaltuberkulose zu denken.

Eine Schädigung des Tubulussystems ist das Fanconisyndrom (tubulotoxischer Schaden). Die Leitsymptome sind Glukosurie, Phosphaturie bei normalem Blutzucker (Absenken der Nieren-Glukoseschwelle) sowie Hypophosphatämie. Die Patienten sind müde und abgeschlagen, die Symptomatik mit Müdigkeit und Schwäche ist sehr uncharakteristisch. Oft fällt erst spät (wenn überhaupt) ein erhöhtes Serumkreatinin auf.

Routinetests auf Nierenschäden

Als Routineuntersuchung bei einem HIV-Patienten werden Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat (3-monatlich), das Serumkreatinin und die GFR bestimmt. Alle drei Monate kann ein einfacher Urinstreifentest Hinweise geben, ob eine Glukosurie, Proteinurie, Erythrozyturie oder auch eine Leukozyturie vorliegt.

Bei einem signifikanten Anstieg einer Proteinurie oder des Serumkreatinins bzw. Abfall der GFR unter 60 sollte der Rat eines Nephrologen eingeholt werden (ggf. Nierenbiopsie). Ohne Zeitverzug ist dies notwendig bei raschem Kreatininanstieg (rapid-progressive GN?), bei LDH-Erhöhung in Verbindung mit Hyperbilirubinämie und Thrombozytopenie (hämolytisch-urämisches Syndrom bei HIV, HUS) oder bei Elektrolytentgleisungen (insbesondere Hyperkaliämie), oder einer nicht mehr beherrschbaren Azidose, die auch unter Therapie als Laktatazidose entstehen kann.

Eine asymptomatische, leichte Proteinurie ohne Kreatininanstieg ist bei fast einem Drittel der unbehandelten Patienten zu beobachten. Sie sollte dreimonatlich kontrolliert werden. Das Ausmaß der Proteinurie kann mit dem Urinprotein/Kreatinin-Quotienten aus Spontanurin abgeschätzt werden, der normal < 1 ist. (Beispiel: Urin-protein 120 mg/dl und Urinkreatinin 30: Proteinurie von 4 Gramm/Tag).

Grafik
Abbildung 1: Leitliniendiagramm zur Einschätzung des renalen Risikos bei HIV.

Eine Nierenfunktionsverschlechterung kann gelegentlich auch Symptom einer HIV-Infektion und somit Anlass sein, eine antiretrovirale Therapie zu beginnen. Bei bildgebenden Untersuchungen der Nieren und ableitenden Harnwege sollten besonders bei einer Nierenfunktionseinschränkung und Proteinurie sowie bei allen Formen eines intravasalen Flüssigkeitsdefizits (inklusive Leberzirrhose) Kontrastmittel vermieden werden, um nicht ein Nierenversagen zu produzieren.

HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN)

Die HIVAN ist die besonders bei afroamerikanischen Patienten beobachtete Form eines rapiden Nierenfunktionsverlustes. 1984 erstmals beschrieben, ist die HIVAN in den USA der dritthäufigste Dialyse-Grund bei Afroamerikanern im Alter von 20–64 Jahren (Winston 2008). Risikofaktoren sind neben einer genetischen Prädisposition auch männliches Geschlecht und Drogenabusus. Trotz Hämodialyse beträgt die Ein-Jahres-Mortalität etwa 50 %; ART hat das Dialyse-Risiko durch HIVAN um 40 % reduziert. Zudem ist das Ein-Jahres-Überleben unter Dialyse durch ART von 25 auf 75 % gestiegen (Winston 2008).

Die Patienten haben meist einen schlechten Immunstatus mit < 100 CD4-Zellen/µl; nur in 20 % tritt das Krankheitsbild bei höheren Werten auf. Einzelfälle einer plötzlichen Niereninsuffizienz im Rahmen eines akuten retroviralen Syndroms sind berichtet. Es scheint aber keine Korrelation zur Höhe der Virämie und zur Dauer der HIV-Infektion zu bestehen.

Klinisch imponiert zumeist eine nephrotische Proteinurie mit mehr als 3,5 g/Tag, aber auch weniger ist möglich. Die Progression ist schnell und kann in wenigen Monaten zur Dialysepflicht führen (Szczech 2001). Der Blutdruck ist normoton oder nur mäßig erhöht, die Nieren sind sonografisch eher normal groß.

Das histologische Bild der HIVAN in der Nierenpunktion entspricht in etwa 70 % einer fokal-segmentalen sklerosierenden Glomerulonephritis (FSGN), sowie zystische tubuläre Veränderungen und Degenerationen. Aber auch andere GN-Formen bis hin zur Amyloidniere sind unter HIV möglich (Daugas 2005). Fallbeschreibungen haben die direkte Infektion der glomerulären Basalmembran mit HIV gesichert und eine beeindruckend positive Wirkung der ART auf die histologischen Veränderungen in der Niere belegt (Winston 2001).

Aus den Erfahrungen mit anderen FSGN-Formen lässt sich ableiten, dass nur eine frühzeitige ART, und zwar noch vor der Vernarbung der Glomeruli, Aussicht auf Erfolg bietet. Die HIVAN muss rasch und unabhängig von Immunstatus oder Viruslast antiretroviral behandelt werden! Bei der Auswahl der ART gibt es keine Empfehlungen – allerdings muss die renale Elimination (Dosisanpassung ab < 60 ml GFR bei NRTIs) beachtet werden. Aus diesem Grund ist Tenofovir in der Regel nicht geeignet (vgl. auch Tabelle 2). Die ART sollte durch ACE-Hemmer bzw. Angiotensin-Rezeptorblocker ergänzt werden. Der Einsatz von Steroiden ist dagegen umstritten (1 mg/kg/Tag für 2 bis 11 Wochen). Er wird in den USA besonders bei lupus-ähnlichem Verlauf einer HIVAN neben Einleitung einer ART favorisiert (Haas 2005, Gupta 2005, Choi 2009).

Nierenpunktion

Kontrovers wird die Frage diskutiert, ob eine HIVAN durch eine Nierenbiopsie gesichert werden muss. Falls die ethnische Zugehörigkeit die Diagnose nahe legt, ist es gerechtfertigt, zunächst unverzüglich eine ART zu beginnen und den Therapieerfolg über drei Monate abzuwarten. In diesem Zeitraum sollte die Viruslast voll supprimiert, der Blutdruck gut eingestellt, ggf. ein Diabetes mellitus behandelt werden und die Therapie um einen Lipidsenker (z.B. Pravastatin analog den Empfehlungen der Kardiologie nach Infarkt) ergänzt werden (Szczech 2009). Oft verbessert sich darunter die Nierenfunktion, und die Proteinurie ist rückläufig. Die Entscheidung zur Biopsie und ihre Durchführung gehören in die Hand eines Nephrologen. Je nach Ausmaß der Proteinurie und Einschränkung der GFR (< 60 ml/min/1,73 m²) sollte dieser zu Rate gezogen werden. Die Nierenpunktion kann durch eine Triple-Diagnostik aus Licht- und Elektronenmikroskopie sowie Immunhistochemie die vielfältigen Ursachen eines Nierenschadens und ihre Prognose klären.

Postinfektiöse Glomerulonephritiden

Viele Erreger können eine akute postinfektiöse GN oder andere Formen einer chronischen GN auszulösen oder unterhalten. Viren wie CMV, EBV, VZV sind dazu in der Lage, ebenso Influenzaviren, Adenoviren oder Parvovirus B19. Aber auch nach einer Malaria, Lues und Infektionen mit Staphylokokken, Pneumokokken, Legionellen, Salmonellen und anderen Erregern kann eine akute postinfektiöse GN auftreten. Zusätzlich besteht das Risiko eines zirkulatorischen Nierenversagens bei profusen Diarrhoen im Rahmen einer infektiösen Darmerkrankung.

Eine Sonderform ist die membranöse Glomerulonephritis, bei der als klassische "Sekundär-GN" ein Malignom und eine Hepatitis B oder C ausgeschlossen werden müssen. Eine chronische Hepatitis C kann auch zur membrano-proliferativen GN oder über eine Kryoglobulinämie zur Vaskulitis mit Nierenbeteiligung führen.

Die häufigste Nierenerkrankung in Deutschland ist die IgA-Nephropathie, die auch durch eine HIV-Infektion, respiratorische Infekte oder eine Hepatitis A getriggert bzw. ausgelöst werden kann. Die postinfektiöse GN wird spezifisch behandelt (siehe unten); gleichzeitig wird die zugrunde liegende Infektion therapiert.

Eine Hepatitis C-assoziierte GN kann auch unabhängig von der Leberhistologie Anlass zu einer HCV-Therapie mit Interferon/Ribavirin sein (Dosisanpassung beachten). Ribavirin sollte bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min/1,73 m2 wegen der Gefahr einer anhaltenden Anämie allerdings nicht mehr eingesetzt werden. Bei einem nephrotischen Syndrom infolge einer Kryoglobulinämie bei Hepatitis C sind auch eine niedrig dosierte Interferon-Erhaltungstherapie oder andere antientzündlich wirkende anti-Lymphozytentherapien zu erwägen.

Therapieprinzipien bei einer Glomerulonephritis

Bei allen Formen postinfektiöser GN wird immer zuerst die Grunderkrankung behandelt. Das gilt auch für eine Hepatitis B oder C, aber natürlich auch für die HIV-Infektion. Bei dem durch Hantaviren verursachten Nierenversagen (durch Mäuse- bzw. Rattenkot übertragen) kann angesichts der guten Prognose der Spontanverlauf abgewartet werden.

Besonders wichtig ist daneben die Blutdruckeinstellung auf Zielwerte unter 130/80 mmHg bzw. unter 120/80 mmHg bei Proteinurie. Es werden vor allem ACE-Hemmer oder auch AT-1-Blocker eingesetzt, meist in Kombination mit Diuretika.

Bei Proteinurie sollte unabhängig vom Blutdruck mit einem ACE-Hemmer ggf. auch in hohen Dosen behandelt werden. Bei einer Proteinurie von über 0,5 bis 1 g/Tag ist zusätzlich ein AT-1-Blocker zu empfehlen. Die Eiweißzufuhr wird auf 0,6 bis 0,8 g/Kg/Tag reduziert; pragmatisch ist es, dem Patienten eine "italienische Lebensform" zu empfehlen. Eine große Proteinurie (> 3,5 g/ 24h) erfordert eine Antikoagulation. Diese ist insbesondere notwendig, wenn die Serumalbuminkonzentration auf Werte unter 25g/l abfällt, da der renale Verlust von Gerinnungsfaktoren (AT III u. viele andere) eine Hyperkoagubilität nach sich zieht und sonst mit tiefen Beinvenenthrombosen gerechnet werden muss (Marcumar auf INR 2-3 oder niedermolkulare Heparine).

Die Trinkmenge wird auf 1,5-2 Liter/Tag begrenzt und orientiert sich am Körpergewicht und der Ödemneigung. Von besonderer Bedeutung ist der Verzicht auf Nikotin, da "dosisabhängig" ein erhöhtes Progressionsrisiko einer GN durch Nikotin gesichert ist.

Eine Hyperlipidämie sollte nach Ausschöpfen diätetischer Maßnahmen medikamentös behandelt werden. Dafür bieten sich HMG-CoA-Reduktasehemmer an, bei denen jedoch Interaktionen beachtet werden müssen (siehe Interaktionskapitel). Fibrate bzw. Fibrat-Statin-Kombinationen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion nur mit Vorsicht einzusetzen (Kumulation).

Auf Analgetika sollte verzichtet werden, dies gilt besonders für die "kleinen" Analgetika wie NSAR.

Spätestens bei einer Reduktion der Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min/1,73 m2 ist eine nephrologische Mitbetreuung erforderlich.

Medikamentöse Blutdruckeinstellung bei HIV praktisch

Substanzspezifische Nebenwirkungen sollten beachtet werden. Cave Hyperkaliämie bei ACE-Hemmern; ab einem Kreatinin von 1,4 mg/dl keine kaliumsparenden Diuretika verwenden; bei einem Kreatinin > 1,8 mg/dl sollten Schleifendiuretika wie Lasix® oder Torasemid eingesetzt werden.

Tabelle 1: Blutdruckeinstellung
WirkstoffklasseMedikamenteDosierung (Beispiele)
ACE-HemmerLisinopril, Benazepril-HCL, Fosinopril-Natrium, Enalapril u. a.Fosinorm® 5 mg /1x morgens, langsam bis 20 mg/Tag steigern
Beta-BlockerMetoprolol, BisoprololBeloc-Zok® (mite) 1 x 1
AT II-RezeptorValsartan, Candesatan, Telmisartan u. a.Blopress® anfangs 2-4 mg/Tag vorsichtig steigern bis 16 mg/Tag
DiuretikaHydrochlorothiazid + TriamterenDytide H® 1 x 1
Ca-AntagonistenAmlodipin Norvasc® 5 mg 1 x 1, nach >1 Woche ggf. auf 2 x 1 steigern


Medikamentös-toxische Nierenschäden

Das Spektrum medikamentös-allergischer bzw. autoimmuner Reaktionen an der Niere ist nicht anders als an der Haut oder anderen inneren Organen. Reaktionen können humoral oder T-Zell-vermittelt auftreten und zur Niereninsuffizienz führen. Es ist daher wichtig zu wissen, dass bereits der einmalige Einsatz eines Analgetikums (Ibuprofen) zu einem Nierenversagen führen kann. Dies ist prinzipiell auch unter jeder antiretroviralen Therapie denkbar. Bei einem Therapiewechsel ist daher die Nierenfunktion zu kontrollieren, bei Nierenauffälligkeiten und Risikofaktoren (Diabetes, Hypertonie, Hepatitis, schwarze Hautfarbe, schlechter Immunstatus) nach 14 Tagen, sonst im ersten Jahr alle 4 Wochen.

Akutes Nierenversagen oder akute Tubulusnekrosen sind auch unter Aciclovir, Ganciclovir, Adefovir, Aminoglykosiden oder Pentamidin möglich. Tubuläre Dysfunktionen kommen auch unter DDI, D4T oder 3TC vor. Eine akute, allergische interstitielle Nephritis kann im Rahmen der Hypersensitivitätsreaktion unter Abacavir entstehen. Unter Atazanavir und T-20 wurden membranoproliferative Glomerulonephritiden beschrieben. Auch Ritonavir oder Efavirenz können Nierenschäden verursachen (Winston 2008). Einige spezifische, medikamentös-toxische Nierenschäden sollten bekannt sein:

Kristall-assoziierte Nephropathie

Nierenprobleme durch Kristallurie und Nephrolithiasis sind unter heutigen geboosterten PIs seltener als zu Zeiten des breiten Einsatzes von Indinavir. In der Röntgenübersichtsaufnahme müssen eine symptomatische Kristallurie oder Steine nicht unbedingt zu sehen sein. Erst wenn in Verbindung mit Kalzium ein gemischtes Konkrement entsteht, ist dieses röntgendicht, was mit einem Kalzium-Oxalat-Stein verwechselt werden kann. Uratsteine sind röntgentransparent.

Viele Medikamente können eine Kristallurie verursachen, und häufig führt erst die Kombination der Subtanzen zur Nephrolithiasis. Dazu zählen z. B. Ampicillin, Aciclovir, Aspirin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Vitamin C, Sulfonamide und andere Medikamente, die zu einer Erhöhung der Harnsäure führen. Mit forcierter Flüssigkeitsgabe, Buscopan und Analgetika lässt sich die Akutsituation einer Nierenkolik meist ambulant lösen. Sollte eine urologische Vorstellung notwendig sein, müssen Risiken für eine Kontrastmittelgabe mitgeteilt werden.

Bereits Ende der 90er Jahre wurde (Fellay 2001, Boubaker 2001) ein Anstieg des Serumkreatinins unter langfristiger Indinavir-Therapie beobachtet. Leitsymptom der Indinavir-Nephropathie ist die sterile Leukozyturie. Das Nierenparenchym ist echogen bei sonst normal großen Nieren. Ein Absetzen der Substanz führt meist zur Restitutio ad integrum. Differentialdiagnostisch muss bei der sterilen Leukozyturie unter Indinavir an die Urogenitaltuberkulose gedacht werden.

Hypophosphatämie und Tubulo-toxischer Schaden, Fanconi-Syndrom

Wenn die im Primärharn vom Glomerulum abfiltrierten Stoffe die Transportkapazität der rückresorbierenden Tubuluszellen übersteigen, werden sie mit dem Urin ausgeschieden. Prominentestes Beispiel ist die Glucosurie. Eine Transportstörung des Tubulussystems kann aber auch durch antivirale Medikamente wie Cidofovir und Tenofovir verursacht werden. Man spricht dann von einem sekundären (medikamentös-induzierten) Fanconi-Syndrom. Dieses ist durch eine Funktionsstörung des Tubulussystems gekennzeichnet, ohne dass die GFR beeinträchtigt sein muss. Phosphat, Aminosäuren und Glukose sind im Urin vermehrt, Phosphat im Blut vermindert. Der Verlust von Aminosäuren, Phosphat, Glukose, Bikarbonat und weiteren organischen und anorganischen Substanzen sowie Wasser kann sich klinisch mit vermehrtem Wasserlassen, Durst, Müdigkeit, Knochenschmerzen und Schwäche manifestieren und zu sekundären Veränderungen des Knochenstoffwechsels führen.

Nicht jede Hypophosphatämie (< 0,8 mmol/l) ist ein Fanconi-Syndrom. Hypophosphatämien gibt es auch unter Alkoholeinfluss, Diabetes, Kachexie, Diarrhoe oder bei einer Störung des Vitamin D-Stoffwechsels oder bei Hyperparathyreoidismus. Bei unbehandelten HIV-Patienten findet sie sich in etwa 10 %, unter ART in 23 % und unter Tenofovir in bis zu 31 % der Fälle (Day 2005). Die Gründe können vielfältig sein, darunter auch eine zu geringe Phosphataufnahme (normal ca. 1200 mg/Tag). Auffällige Werte (< 0,8 bzw. 0,6 mmol/L) sollten kontrolliert und nach anderen Zeichen eines Fanconi-Syndroms gesucht werden. Die Bestimmung von intaktem Parathormon, Vitamin D oder eine Anamnese mit Diuretika, Erbrechen oder Tumorerkrankung können auf andere Ursachen einer Hypophosphatämie hinweisen. Wenn der Genuss von Milchprodukten, Currywurst o.ä. ineffektiv ist, kann vorsichtig der Einsatz von Vitamin D (zum Beispiel Rocaltrol 0,25 jeden 2. Tag) versucht werden, doch Vorsicht vor Hyperkalzämien!

In Fallberichten wurde ein Nierenversagen vor allem bei vorgeschädigten Nieren beschrieben, meist bei ART-Kombinationen aus geboosterten PIs plus Tenofovir sowie bei Begleiterkrankungen wie Leberzirrhose oder Hepatitis. Aus nephrologischer Sicht sollte eine ART bei Vorliegen von Proteinurie, nephrotischem Syndrom, Leberzirrhose und/oder Dyslipoproteinämie besonders sorgfältig ausgewählt werden; in diesen Fällen ist man gut beraten, auf potentiell nephrotoxische Substanzen wie Cidofovir, Adefovir und Tenofovir zu verzichten. Die Gabe von NRTIs ist prinzipiell möglich, allerdings können, sofern es die Resistenzlage erlaubt, im Einzelfall auch eine Kombination aus zwei geboosterten PIs, einer Kombination aus NNRTI/PI oder auch Kombinationen mit Raltegravir oder Maraviroc "als nieren-neutrale Lösung" erwogen werden. Ein sorgfältiges Monitoring von Serumkreatinin, Proteinurie, Erythrozyturie, Glukosurie und Serumphosphat ist anzuraten.

Tenofovir und Niere

Angesichts seines breiten Einsatzes richtet sich das Interesse besonders auf die renale Langzeittoxizität Tenofovirs. Die Inzidenz der an die Herstellerfirma Gilead bis April 2005 gemeldeten unerwünschten renalen Ereignisse auf der Basis von 455.392 Patientenjahren lag bei 29,2 pro 100.000 Patientenjahre (Nelson 2006). Allerdings liefert das Meldeverhalten kein realistisches Abbild der Realität. In den prospektiven Studien GS903E und GS934 wurde eine Nierenfunktionsverschlechterung (Kreatininanstieg auf > 1,5 mg/dl) während eines Beobachtungszeitraums von 144 Wochen bei weniger als 1 %, eine Proteinurie über 100 mg/dl bei 5 % beobachtet. Allerdings waren bei diesen Studien niereninsuffiziente Patienten ausgeschlossen worden (Gallant 2008).

Als renales Ereignis unter Tenofovir ist das Fanconi-Syndrom führend (Inzidenz 22,4/100.000 Patientenjahre), eine renalen Funktionsstörung, die praktisch immer als Hypophosphatämie in Verbindung mit einer normoglykämischen Glukosurie und mittelschweren Proteinurie auftritt (siehe oben). Sie tritt im Mittel sieben Monate nach Therapiebeginn auf und bildet sich vier bis acht Wochen nach Absetzen wieder zurück (Izzedine 2004). Eine isolierte Hypophosphatämie ohne Glukosurie bei HIV ist noch kein Fanconi-Syndrom und kann genauso durch Fehlernährung, Diarrhoe, Vitamin D-Mangel, Hyperparathyreoidismus, Diuretika oder Alkohol bedingt sein und muss nicht zum Absetzen von Tenofovir führen.

In den Zulassungsstudien war die Inzidenz renaler Ereignisse (Veränderung der Kreatinin-Clearance, Glukosurie, Proteinurie, Hypokaliämie, Azidose) unter Tenofovir nicht häufiger als in den Kontrollgruppen. Bei vorbehandelten Patienten wurde allerdings nach 24 Wochen in 13 % (113 Wochen: 22 %) eine Hypophosphatämie beobachtet. Diese war häufiger als im Plazeboarm, jedoch nicht mit anderen tubulotoxischen Zeichen assoziiert (Gallant 2004+2006). Die mediane Zeit bis zu renalen Nebenwirkungen betrug in einer Studie etwa neun Monate (Izzedine 2004). Das Risiko ist erhöht bei der Kombination mit nephrotoxischen Substanzen, einer Nierenerkrankung oder Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte, Sepsis, Dehydratation, weit fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder schwerem Hypertonus (Nelson 2006). Kohortenanalysen zeigen CD4-Zellen < 50/µl, ein Alter > 45 Jahre, Diabetes mellitus und lange antiretrovirale Vorbehandlung als Risikofaktoren (Moore 2007). Tenofovir wird wie die anderen NRTIs renal eliminiert und muss bei Niereninsuffizienz in der Dosis angepasst werden. Die Kombination mit geboosterten PIs ist entgegen früherer Fallberichte und der Tatsache, dass Ritonavir die Cmax und die AUC von Tenofovir um ca. 30 % erhöht, möglich. Dies wird auch durch in vitro-Studien bestätigt (Izzedine 2005, Ray 2005). In Kohortenstudien wurde ein Abfall der GFR von 7–10 ml/min pro Jahr beobachtet, wobei sich die Gesamt GFR noch in Normalbereichen befand. Ein schnellerer Abfall der GFR wurde bei Kombination von Tenofovir mit PIs gesehen, verglichen mit NNRTIs (Goicoechea 2008, Winston 2008). Der Einsatz von Tenofovir in der Schwangerschaft scheint nicht mit einer Schädigung der Nierenfunktion beim Neugeborenen vergesellschaftet zu sein (Linde 2010, pers. Mitteilung).

Bei nierengesunden Patienten sollten im ersten Jahr unter Tenofovir monatlich, danach dreimonatlich Kreatinin, GFR (errechnet), Phosphat und Glucose im Serum und der Urinstix (Proteinurie, Glucosurie und Erythrocyturie) kontrolliert werden. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen werden häufiger kontrolliert. Dies gilt auch bei zusätzlichen nephrotoxischen Substanzen oder Medikamenten, die auch über den renalen Transporter hOAT1 ausgeschieden werden (Aminoglykoside, Amphotericin B, Famciclovir, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir, IL-2). In diesen Fällen sind u.U. wöchentliche Kontrollen notwendig.

Dosierung von ART bei Niereninsuffizienz

Es sind immer auch die Fachinformationen zu beachten. Da NNRTIs, PIs, aber auch Raltegravir und Maraviroc fast ausschließlich hepatisch eliminiert werden, ist eine Dosisanpassung nur für die NRTIs notwendig, es sei denn, es besteht gleichzeitig eine Leberinsuffizienz. Maraviroc ist bei eingeschränkter Nierenfunktion und Kombination mit einem CYP 3A4-Hemmer je nach Substanz und GFR unterschiedlich zu dosieren (vgl. Tab. in der Fachinfo). Bei Fixkombinationen ist immer die am stärksten kumulierende Substanz für die Dosierung bei Niereninsuffizienz maßgeblich. Ab einer GFR < 50 ml sind sie deshalb nicht mehr einsetzbar.

Bei einer Hepatitis-C-Therapie sollte bei niereninsuffizienten Patienten auf Ribavirin verzichtet werden (cave: Anämien), wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min/1,73 m2 liegt. T-20 (Fuzeon®) kann bis zu einer endogenen Kreatinin-Clearance von 30 ml/min/1,73 m2 ohne Dosisreduktion eingesetzt werden, bei stärkerer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Tabelle 2: Dosierung von NRTIs bei Niereninsuffizienz Substanz
SubstanzStandarddosierungCrCl (ml/min)Dosierung
AZT (Retrovir®)2 x 250 mg> 10
< 10
2 x 250 mg
300 - 400 mg
3TC (Epivir®)1 x 300 mg oder
2 x 150 mg

> 50
30 - 49
< 30
< 5
Standarddosis
1 x 150 mg
erste Dosis 150 mg (15 ml), dann 100 mg (10ml)/die
50 mg (5 ml) Initialdosis, dann weiter mit 25 ml (2,5 ml)/die
AZT+3TC (Combivir®)2 x 1 Tabl.> 50
< 50
Standarddosis
Nicht empfohlen
ABC (Ziagen®)2 x 300 mg> 20
< 20
Standarddosis
Vermeiden
AZT+3TC+ABC (Trizivir®)2 x 1 Tabl.> 50
< 50
Standarddosis
Nicht empfohlen
D4T (Zerit®)2 x 40 mg (> 60 kg)
2 x 30 mg (< 60 kg)


> 50
30 - 49
< 30

Standarddosis
halbe Standarddosis
viertel Standarddosis
Einnahme nach HD, keine Zusatzdosis nach HD
DDI (Videx®)1 x 400 mg (> 60 kg)
1 x 250 mg (< 60 kg)
mit TDF maximal
1 x 250 mg

> 60
30 - 59
10 - 29
< 10

Standarddosis
halbe Standarddosis
1 x 150 bzw. 100 mg
1 x 100 bzw. 75 mg
Keine Zusatzdosis nach HD
TDF (Viread®)1 x 245 mg



> 50
30 - 49
10 - 29
HD-Patienten
Standarddosis
245 mg alle 2 Tage
245 mg alle 72-96 h
245 mg alle 7 Tage nach HD bei 3 x 4 Stunden HD/ Woche
FTC (Emtriva®)1 x 200 mg


> 50
30 - 49
15 - 29
< 15 (incl. HD)
Standarddosis
200 mg alle 2 Tage
200 mg alle 72 h
200 mg alle 96 h
Bei 3 x 3 Std. HD/Woche
ABC+3TC (Kivexa®)1 x 1 Tablette> 50
< 50
Standarddosis
Kontraindiziert
TDF+FTC (Truvada®) 1 x 1 Tablette > 50
30 - 49
< 30 und HD
Standarddosis alle 24 Stunden
1 Tabl. alle 48 Stunden
nicht empfohlen
TDF+FTC+EFV (Atripla®)1 x 1 Tablette> 50
< 50
Standarddosis alle 24 Stunden
Nicht empfohlen
MVC (Celsentri®)2 x 300 mg50 - 80
< 50 - 30
< 30
Reduktion der Standarddosis
nur in Verbindung mit CYP 3A4-Hemmern: vgl. Fachinfo
Jeweils Tagesdosierungen, soweit nicht anders angegeben. HD=Hämodialyse

Bei einer HCV-Therapie sollte bei niereninsuffizienten Patienten auf Ribavirin verzichtet werden (cave: Anämien), wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min/1,73 m² liegt. T-20 (Fuzeon®) kann bis zu einer endogenen Kreatinin-Clearance von 30ml/min/1,73m² ohne Dosisreduktion eingesetzt werden, bei stärkerer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

OIs und Niereninsuffizienz

Pneumocystis-Pneumonie

Da Cotrimoxazol in hohen Dosen nephrotoxisch ist, muss der Einsatz sorgfältig abgewogen werden. Die systemische Gabe von Pentamidin ist zu vermeiden.

Tabelle 3: PCP-Behandlung bei Niereninsuffizienz
GFR
normal
GFR
>50 ml/min
GFR
10-50 ml/min
GFR
<10 ml/min
Dosisanpassung an
HD/CAPD/kont. NET
Cotrimoxazol160/800 mg 3 x 3 oder
4 x 2 (120 mg/ kg Tagesdosis)
100 % alle 12 h100 % alle 12-24 h50 % alle 24 h HD:+ halbe Dosis nach Dialyse
CAPD: keine Anpassung
CAVH: GFR 10-50
CVVHD: GFR <10
Dapson 100 mg alle 24 h50-100 %50 %vermeidenvermeiden
Atovaquon750 mg alle 12 h100 %**100 %**100 %**HD: keine Anpassung
CAPD: keine Anpassung*
CAVH: (GFR <10)**
Pentamidin 4 mg/kg alle 24 h100 %100 % alle 24-36 h100 % alle 48 h s. Text !!!HD: (GFR <10)***
CAPD: (GFR <10)**
CAVH: (GFR <10)**
*Dosisfindungsstudien liegen nicht vor, normale Dosierung empfohlen.
**Dosisfindungsstudien existieren nicht, Dosierung wie bei GFR <10ml/min empfohlen.
HD = intermittierende Hämodialyse, CAPD = kontinuierliche Bauchfelldialyse;
CAVH = kontinuierliche arterio-venöse Hämofiltration, CVVHD = kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration.

Zerebrale Toxoplasmose

Tabelle 4: Behandlung der zerebralen Toxoplasmose bei Niereninsuffizienz
GFR
normal
GFR
>50 ml/min
GFR
10-50 ml/min
GFR
<10 ml/min
Dosisanpassung an
HD/CAPD/kont. NET
Pyrimethamin50-75 mg alle 24 h100 %100 %100 %HD: keine Anpassung
CAPD: keine Anpassung
CAVH: keine Anpassung
Clindamycin 150-300 mg alle 6 h100 %100 %100 %HD: keine Anpassung
CAPD: (GFR <10)*
CAVH: (GFR <10)*
CVVHD: GFR normal
Sulfadiazin2 g alle 6 hvermeiden vermeidenvermeidenvermeiden
Dosisfindungsstudien existieren nicht, Dosierung wie bei GFR <10 ml/min empfohlen. HD = intermittierende Hämodialyse, CAPD = kontinuierliche Bauchfelldialyse; CAVH = kontinuierliche arterio-venöse Hämofiltration, CVVHD = kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration.

CMV-, HSV-, VZV- Infektionen

Tabelle 5: Behandlung von CMV, HSV, VZV bei Niereninsuffizienz
MedikamentGFR
normal
GFR
>50 ml/min
GFR
10-50 ml/min
GFR
<10 ml/min
Dosisanpassung an
HD/CAPD/kont. NET
Aciclovir5-10 mg/kg alle 8 h5 mg/kg alle 8-12 h 5 mg/kg alle 12-24 h2,5 mg/kg alle 24 hHD: Dosis nach Dialyse
CAPD: GFR <10
CAVH: 6,5 mg/kg alle 24 h
CVVHD: 6,5-15 mg/kg alle 24 h
Ganciclovir 5 mg/kg alle 12 h3 mg/kg alle 12 h
bei GFR 25-50 ml
3 mg/kg alle 24 h
bei GFR 10-25 ml
15 mg/kg alle 24 hHD: Dosis nach Dialyse
CAPD: GFR <10
CAVH: 3,5 mg/kg alle 24h
CVVHD: 2,5 mg/kg alle 24h
Valganciclovir900 mg alle 12 h zur
Induktionstherapie
GFR 40-59 ml/min: 450 mg alle 12 h
(25-39: alle 24 h. 10-24: alle 48 h)
unbekannt unbekannt
Foscavir 90 mg/kg alle 12 h50-100 %10-50 %vermeiden HD: Dosis nach Dialyse
CAPD: 60 mg/kg alle 48-72h
CAVH: GFR 10-50
Cidofovir5 mg/kg alle 7 Tage100 %0,5-2 mg/ kg alle 7 Tagevermeiden HD: GFR 10-50
CAPD: GFR 10-50
CAVH: vermeiden
Famciclovir 250 mg alle 8 h p.o.alle 12 halle 48 h50 % alle 48 hHD: Dosis nach Dialyse
CAPD: ?
CAVH: GFR 10-50
HD = intermittierende Hämodialyse, CAPD = kontin. Bauchfelldialyse; CAVH = kontinuierliche arterio-venöse Hämofiltration,
CVVHD = kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration.

Literatur

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