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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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23. HIV und HBV/HCV-Koinfektionen

Teil 5 - Frauen und Kinder  vorheriges Kapitel    nächstes Kapitel GBV-C-Infektion

Jan-Christian Wasmuth und Jürgen Rockstroh

HIV und HCV-Koinfektion

Aufgrund gleicher Transmissionswege kommen HIV/HCV-Doppelinfektionen häufig vor. In Deutschland sind etwa 10.000 (15 % aller HIV-Patienten), in den USA 240.000 Menschen (30 %) mit beiden Viren infiziert. In einigen Ländern Europas sind die Raten noch höher (Rockstroh 2005). So sind Russland aufgrund der hohen Zahl von i.v.-Drogenkonsumenten etwa 80 % der 940.000 HIV-Patienten HCV-positiv. Durch Spritzentauschprogramme und Rehabilitationsmaßnahmen hat sich in Westeuropa die HCV-Neuinfektionsrate durch intravenösen Drogenabusus deutlich verringert. So sank zum Beispiel die Prävalenz der HCV-Koinfektion unter Patienten mit neu diagnostizierter HIV-Infektion in Barcelona von 24 % in den Jahren 2000–2002 bis auf 10 % in den Jahren 2006–2008 (Trevino 2009).

Da HCV bei Blut-Blut-Kontakten rund zehnmal infektiöser als HIV ist, sind besonders intravenös Drogenabhängige und Empfänger von Blutprodukten von einer Doppelinfektion betroffen. Bei Nadelstichverletzungen besteht nach Exposition mit HCV-kontaminiertem Blut eine Transmissionswahrscheinlichkeit von weniger als 2 % (0,3 % bei HIV). Die sexuelle Transmission von HCV ist dagegen deutlich seltener als die Übertragung von HBV oder HIV (Transmissionsrisiko < 1 %). Etwa 4–8 % der HIV-infizierten homosexuellen Patienten haben auch eine Hepatitis C. In den letzten Jahren wurden Häufungen akuter Hepatitis C Infektionen bei HIV-positiven homosexuellen Männern in großen Ballungszentren Europas wie London, Paris, Amsterdam und Berlin, aber auch zuletzt in den USA und Australien beobachtet. Wesentliche Risikofaktoren zur sexuellen Übertragung sind gleichzeitige weitere sexuell übertragbare Infektionen wie Syphilis oder Lymphogranuloma venereum, sexuelle Praktiken mit einem erhöhten Verletzungsrisiko der Schleimhäute, wie Fisting, Gruppensex, und der Konsum von Kokain oder Amphetaminen. Die perinatale Transmission von Hepatitis C ist bei Immunkompetenten selten (< 1 %). Die Transmissionsrate steigt aber bei unbehandelten HIV-Patientinnen mit zunehmender Immundefizienz auf bis zu 20 % an. Unter ART ist das Risiko vermutlich nicht erhöht und liegt bei gleichzeitiger Sectio unter 3 % (Pembrey 2005).

Klinischer Verlauf, Wechselwirkungen HIV und HCV

Der klinische Verlauf einer HCV-Koinfektion wird durch die HIV-assoziierte Immunsuppression bestimmt. Mit fortschreitender Immunsuppression wird der Verlauf der Hepatitis C beschleunigt. Die Latenzperiode bis zum Auftreten eines Leberversagens oder eines Leberkarzinoms bei koinfizierten Patienten beträgt etwa 10–20 Jahre; bei HCV-Monoinfektion beträgt sie etwa 30–40 Jahre (Benhamou 1999). Durch die verbesserte ART steigt die Wahrscheinlichkeit, ein Leberversagen zu „erleben“.

Die Hepatitis-assoziierte Mortalität hat erheblich zugenommen, in einigen Zentren ist das Leberversagen die häufigste Todesursache bei HIV-infizierten Patienten (Rosenthal 2007). Umgekehrt gibt es keinen sicheren Einfluss der Hepatitis C auf den Verlauf der HIV-Infektion, deren Progressionsgeschwindigkeit durch ART nicht verändert wird (Rockstroh 2005).

Eine ART ist in der Lage, durch die Verbesserung der Immunfunktion den ungünstigen Verlauf der Hepatitis C zu verbessern und, vor allem bei guter Immunrekonstitution, ein Leberversagen hinauszuzögern (Pineda 2007). Daher wird bei HCV koinfizierten Patienten ein früherer HAART Beginn bei Helferzellzahlen < 500/µl empfohlen. Allerdings kann die Hepatitis C die Hepatotoxizität mancher antiretroviraler Substanzen verstärken – bis zu 10 % der Patienten müssen ihre Therapie wegen schwerer Hepatotoxizität beenden. Ein Risiko besteht vor allem bei DDI und D4T, die bei Koinfektion vermieden werden sollten. Auch Nevirapin und Tipranavir sollten mit Vorsicht eingesetzt werden. Nach ART-Beginn wird mitunter temporär ein Anstieg der Transaminasen beobachtet. Grund dafür ist wahrscheinlich eine durch die verbesserte Immunlage verstärkte entzündliche Aktivität der Hepatitis C. Langzeitbeobachtungen legen dennoch den Schluss nahe, dass ART den Verlauf der Hepatitis C günstig beeinflusst und die Vorteile mögliche Nebenwirkungen deutlich überwiegen. Die ART-Indikation sollte daher bei allen koinfizierten Patienten entsprechend den aktuellen Leitlinien geprüft werden (Rockstroh 2009).

Diagnostik

Die diagnostischen Tests bei Koinfizierten sind die gleichen wie bei HCV-Monoinfizierten (s. Tabelle 1). Positive HCV-Antikörper (HCV-AK) beweisen die Exposition mit HCV, unterscheiden jedoch nicht zwischen einer ausgeheilten oder chronischen Hepatitis C. Letztere wird erst durch den Nachweis einer HCV-Virämie (d. h. HCV-RNA) gesichert. Zu beachten ist, dass es im Laufe der HIV-Infektion durch den Immundefekt zu einem Verlust der HCV-Antikörper kommen kann, auch wenn dieses Phänomen bei den heutigen Testverfahren selten geworden ist. Bei klinischem Verdacht oder weit fortgeschrittenem Immundefekt kann es daher sinnvoll sein, die HCV-RNA zu bestimmen, obwohl der HCV-AK-Test negativ ist. Das gilt auch bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion, da sich HCV-AK erst nach 1–5 Monaten nachweisen lassen. Bei HIV-positiven Patienten zeigte sich dabei eine deutlich verzögerte Serokonversion; so wiesen 3 Monate nach erstmalig nachgewiesener HCV-RNA 37% aller Patienten weiterhin keine Antikörper gegen HCV auf (Thomson 2009).

Patienten mit HIV/HCV-Koinfektion haben eine signifikant höhere HCV-Virämie als HCV-Monoinfizierte (im Durchschnitt eine Logstufe). Einen prognostischen Wert für den Verlauf der Hepatitis C hat die Höhe der Virämie nach bisherigem Kenntnisstand nicht. Neue Daten der EuroSIDA-Kohorte zeigen jedoch, dass möglicherweise doch ein Zusammenhang zwischen der Höhe der HCV-Virämie und Endpunkten wie Tod durch Lebererkrankung besteht, so dass hier eine Neubewertung notwendig sein könnte (Rockstroh 2009). Routinemäßige Verlaufskontrollen der HCV-RNA sind nicht notwendig. Allerdings gibt es Patienten, die mit zunehmendem Immundefekt ihre HCV-RNA verlieren und unter ART wieder „HCV-Flares“ auch mit klinischen Symptomen entwickeln (Kim 2006). Daher ist um einen ART-Beginn herum eine regelmäßige Messung möglicherweise sinnvoll. Ansonsten halten wir einmal jährliche Bestimmungen für angebracht.

Die HCV-Virämie beeinflusst nicht den Verlauf, sehr wohl aber das Therapieansprechen: Bei weniger als 400.000 – 500.000 IU/ml ist die Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs wesentlich höher als über 400.000 IU/ml (400.000 IU/ml entsprechen je nach Test etwa 1 Million Kopien/ml, wobei der Umrechnungsfaktor von IU/ml in Kopien/ml je nach verwendetem Test von 1 bis 5 variieren kann).

Der Therapieerfolg wird auch durch den HCV-Genotyp beeinflusst. Er sollte vor einer Behandlung bestimmt werden. Bislang sind sechs Genotypen mit zahlreichen Subtypen bekannt, die regional unterschiedlich verteilt sind. In Europa dominieren die Genotypen 1 und 3, in Afrika 4 und 5, in Asien der Genotyp 6. Besonders die Genotypen 2 und 3 sprechen signifikant besser auf eine Interferontherapie an. Doppelinfektionen mit verschiedenen Genotypen sind möglich, aber selten.

Die Bestimmung des Fibrosegrades ist sehr wichtig, um anhand der vorhandenen Leberschädigung die Dringlichkeit einer Therapieindikation einzuschätzen. Unter den nicht-invasiven Verfahren ist das Fibroscan-System von Bedeutung. Dabei wird mit einer speziellen Technik (Transelastographie) die Lebersteifheit bestimmt, die wiederum unmittelbar mit dem Fibrosegrad korreliert. Mit der breiten Verwendung des Fibroscans wird die Indikation zu einer Leberbiopsie neu definiert werden müssen. Auch die derzeit noch für unbehandelte Patienten empfohlene Verlaufsüberwachung durch wiederholte Biopsien wird höchstwahrscheinlich einfacher und sicherer werden (vgl. Abbildung 1). Gemäß aktuellen Konsensusempfehlungen ist eine Behandlung auch ohne Leberbiopsie indiziert bei Genotypen 2+3, bei Genotyp 1 mit niedriger HCV-Viruslast und fehlenden Kontraindikationen. Bei einem Biopsieresultat ohne signifikante Fibrose besteht in der Regel unabhängig vom Genotyp keine Notwendigkeit für eine sofortige Behandlung.

Es gibt verschiedene Klassifikationssysteme zur Beurteilung des Fibrosestadiums. In Europa ist der METAVIR-Score verbreitet, der den Fibrosegrad auf einer 5-Punkte Skala einteilt (0 = keine Fibrose, 1 = portale Fibrose ohne Septen, 2 = wenige Septen, 3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose, 4 = Zirrhose). Die Aktivität der Hepatitis wird anhand der Intensität nekroinflammatorischer Läsionen eingestuft (A0 = keine, A1 = milde, A2 = moderate, A3 = ausgeprägte Aktivität). Bei einem Fibrosegrad F2-F4 wird eine Therapie empfohlen, während bei F0 und F1 abgewartet werden kann (siehe unten). Da bei HIV-Patienten die Fibroseprogression im Vergleich zu HCV-monoinfizierten Patienten erheblich rascher verlaufen kann, sind bei abwartendem Prozedere jährliche Bestimmungen der Leberfibrose sinnvoll. In einer amerikanischen Studie verschlechterten sich 25 % aller Patienten um 2 oder mehr Fibrosestufen (Ishak-Score, Stufen 0 – 6) innerhalb von nur drei Jahren (Sulkowski 2007).

Bei klinischem Verdacht können zum Nachweis bzw. Ausschluss extrahepatischer Manifestationen (Vaskulitis, Glomerulonephritis, systemische Kryoglobulinämie) entsprechende Untersuchungen erforderlich sein (Hautbiopsie, Urindiagnostik, ggf. Nierenbiopsie, Kryoglobuline im Serum).

Ob Autoantikörper zum Ausschluss von Autoimmunerkrankungen bestimmt werden sollen, wird kontrovers beurteilt. Bis zu 60 % aller Patienten mit einer Hepatitis C haben Autoantikörper wie ANA, RF, Anticardiolipin-AK, SMA, LKM1 als begleitendes Autoimmunphänomen ohne klinische Relevanz. Wenn während einer Interferon-Therapie die Titer solcher Autoantikörper steigen oder neu auftreten, besteht in der Regel auch kein Grund, die Therapie abzubrechen. Dennoch sollten vor einer Interferon-Therapie ANA, SMA, ANCA und LKM1-Autoantikörper als Hinweis für eine mögliche Autoimmunhepatitis bestimmt werden. Patienten mit positivem Befund müssen sehr sorgfältig beobachtet werden, da sich die Leberfunktion unter Interferon als Zeichen einer manifesten Autoimmunhepatitis verschlechtern kann. In diesen Fällen sollte Interferon abgesetzt werden. Über eine eventuelle immunsuppressive Therapie kann nur im Einzelfall entschieden werden.

Vor einer Interferon-Behandlung sollte immer auch TSH bestimmt werden, um eine Schilddrüsenerkrankung auszuschließen. Falls eine Euthyreose besteht, reichen TSH-Kontrollen in 12-wöchigen Abständen. Bei Hypothyreose empfiehlt sich die Substitution mit L-Thyroxin, bei Hyperthyreose eine thyreostatische Therapie vor der Interferon-Therapie. Bei adäquater Behandlung kann Interferon unter engmaschiger TSH-Kontrolle (alle 4 Wochen) meist ohne Probleme gegeben werden. Etwa 5 % der Patienten entwickeln eine Schilddrüsenfunktionsstörung unter Interferon, die meist in den ersten drei Monaten auftritt. Während Interferon bei Hypothyreose in der Regel unter L-Thyroxin-Substitution fortgesetzt werden kann, brechen die meisten Experten die Behandlung bei Erstmanifestation einer Hyperthyreose ab, obwohl auch hier im Einzelfall eine Fortsetzung möglich ist. Meist bilden sich Schilddrüsenfunktionsstörungen nach Absetzen von Interferon zurück, sie können jedoch auch persistieren.

Bis zu 12 % der Patienten mit einer Hepatitis C haben Schilddrüsen-Autoantikörper bereits vor der Interferontherapie (Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase = Anti-TPO-AK, Thyreoglobulin-AK und TSH-Rezeptorautoantikörper = TRAK). Bei HIV/HCV-Koinfektion ist mit einer deutlich höheren Prävalenz von 30 % zu rechnen (Woitas 2005). Diese Patienten haben ein sehr hohes Risiko, dass sich die Schilddrüsenfunktion unter Interferon verschlechtert. Wenn möglich, sollten Schilddrüsen-Autoantikörper bei allen Patienten (wenigstens jedoch bei auffälligem TSH) vor Therapiebeginn gemessen werden, um einen Ausgangswert zu haben und ein Monitoring zu ermöglichen.

Wenn die Hepatitis C nicht behandelt wird, sollten alle 6–12 Monate das a-Fetoprotein (AFP) bestimmt und die Leber sonografiert werden, um ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) rechtzeitig zu entdecken. Dies gilt vor allem für Patienten mit F3/F4-Fibrose. Da der Verlauf bei HIV-Koinfektion jedoch erheblich beschleunigt sein kann und 10–30 % der Patienten auch ohne Zirrhose ein HCC entwickeln, sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen für alle Patienten zu erwägen. Einige Experten empfehlen auch kürzere Intervalle, die sich erfahrungsgemäß in der Praxis jedoch kaum realisieren lassen.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Diagnostik der Hepatitis C bei HIV-Koinfektion
Zur Diagnosestellung
HCV-AK (positiv 1-5 Monate nach Infektion, verzögerte Serokonversion bei HIV und Verlust bei fortgeschrittenem Immundefekt möglich)
HCV-RNA (Höhe hat keinen Einfluss auf Verlauf, aber auf das Therapieansprechen)
Zur Beurteilung des Leberstatus
Bestimmung des Fibrosegrades (z. B. Fibroscan, Leberbiopsie)
Parameter der Lebersynthese (z. B. Gerinnung, Eiweiß, Albumin, Cholinesterase)
Halbjährliche Sonographien und AFP-Bestimmung
Bei Diagnose einer Zirrhose auch Gastroskopie (alle 1 bis 2 Jahre)
Vor Beginn einer Behandlung
HCV-Genotyp und HCV-RNA
Autoantikörper (ANA und LKM1)
TSH, ggf. Schilddrüsen-Autoantikörper
Während einer Behandlung
Blutbild und Transaminasen alle 2-4 Wochen
HCV-RNA nach 4, 12, 24, 48, (72) Wochen und 24 Wochen nach Therapieende
Immunstatus alle 12 Wochen
TSH alle 12 Wochen

Therapie

Die wichtigsten Argumente für eine HCV-Behandlung sind der ungünstige Verlauf bei einer HIV-Koinfektion, die bei HIV-Patienten steigende Lebenserwartung, die daraus resultierende erhöhte Mortalität als Folge der Lebererkrankung und auch das erhöhte Risiko für eine Hepatotoxizität der ART. Schließlich resultiert aus einer erfolgreichen Behandlung tatsächlich ein Überlebensvorteil (Berenguer 2009).

Ziel ist die dauerhafte Negativierung der HCV-RNA, also eine Heilung. Diese so genannte „sustained response“ ist definiert als eine negative HCV-RNA sechs Monate nach Ende der Behandlung. Eine negative HCV-RNA direkt zum Behandlungsende wird dagegen „end of treatment response“ genannt. Eine Normalisierung der Transaminasen gilt als „biochemical response“, sie korreliert jedoch nicht mit dem klinischen Verlauf. Bei fehlendem Ansprechen spricht man von einer „non response“. Im Folgenden ist bei den Ansprechraten stets die „sustained response“ gemeint, da nur sie eindeutig mit Rückbildung von Leberfibrose und extrahepatischen Manifestationen sowie der Verhinderung weiterer Transmissionen assoziiert ist.

Wird eine einmal negative HCV-RNA später wieder nachweisbar, spricht man von einem „Relapse“, einem Rückfall. Die Wahrscheinlichkeit ist in den ersten Monaten nach Behandlungsende am größten und sinkt dann stetig ab. Die HCV-RNA wird daher sechs Monate nach Ende der Behandlung bestimmt.

Behandelt wird die Hepatitis C wie bei HIV-negativen Personen mit einer Kombination aus pegyliertem Interferon und Ribavirin. Damit lassen sich Ansprechraten um 50 % erzielen (Torriani 2004, Nuńez 2007). Diese sind bei den Genotypen 2 und 3 deutlich besser (etwa 80 %) als bei den Genotypen 1 und 4 (etwa 40 %). Die Therapiedauer hängt daher vom vorliegenden Genotyp und dem Ansprechen auf die Therapie ab. Grundsätzlich beträgt die Therapiedauer 48 Wochen. Die ungünstigen Genotypen 1 und 4 sollten jedoch 72 Wochen behandelt werden, wenn das Therapieansprechen verzögert ist (HCV-RNA bei Woche 4 noch nachweisbar) (Nuńez 2007). Bei sehr gutem Ansprechen (HCV-RNA negativ bei Woche 4) kann dagegen zumindest bei den Genotypen 2 und 3 auch eine kürzere Therapiedauer möglich sein. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ohne Möglichkeit einer Interferon-Therapie ist eine Lebertransplantation oftmals die einzige mögliche Therapieoption (siehe Kapitel Organtransplantation).

Befürchtungen, eine Interferon-Behandlung könne den HIV-Verlauf negativ beeinflussen, haben sich in keiner Studie bestätigt. Im Gegenteil – durch einen eigenen antiviralen Effekt von Interferon wird meist ein Abfall der HIV-RNA um eine halbe log10 Stufe erreicht. Durch eine vorübergehende Leukopenie können die absoluten CD4-Zellen zwar etwas fallen, in der Regel bleiben die prozentualen Werte stabil oder steigen sogar. Bislang wurde in keiner Therapiestudie eine signifikante Verschlechterung der HIV-Infektion beobachtet (Soriano 2007).

Bislang unbefriedigend sind die Optionen bei Non-Response oder Relapse. Bei vorheriger Interferon-Monotherapie kann eine Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin versucht werden. Nach erfolgloser PEG-Interferon-Therapie mit gewichtsadaptierter Gabe von Ribavirin gibt es derzeit keinen Standard. HCV-spezifische Proteasehemmer und Polymerasehemmer werden in den nächsten Jahren eine gezielte Behandlung ermöglichen. Erste Studien bei HIV-infizierten Patienten werden derzeit durchgeführt. Die Zulassung der ersten Substanzen für monoinfizierte Patienten (Boceprevir, Telaprevir) steht unmittelbar bevor.

Praktisches Vorgehen

Indikation und Kontraindikationen

Da die HIV-Infektion den Verlauf einer Hepatitis C beschleunigt und das Risiko einer Hepatotoxizität unter ART höher ist, sollte die Indikation bei jedem Patienten mit einer bekannten HIV/HCV-Koinfektion überprüft werden.

Eine Behandlung sollte insbesondere diskutiert werden bei einer bioptisch gesicherten Fibrose Grad F2-F4. Auch extrahepatische Manifestationen der Hepatitis C gelten als Therapie-Indikation (Vaskulitis, Glomerulonephritis, systemische Kryoglobulinämie). Folgende Faktoren begünstigen das Ansprechen der Therapie:
  • HCV-RNA < 400 000 - 500 000 IU/ml (+ Genotyp 1)
  • HCV Genotyp 2+3
  • Alter < 50 Jahre
  • Histologisch geringe Fibroserate
  • Normale γ-GT
  • Stabile HIV-Infektion
Dann sollten Kontraindikationen überprüft werden. Die wichtigsten sind:
  • Dekompensierte Leberzirrhose oder Dekompensation in der Anamnese (nicht aber kompensierte Zirrhose, d. h. CHILD A-Zirrhose!)
  • Leukopenie (<1.500/µl), Thrombozytopenie (< 50.000/µl), Anämie (< 10 g/dl)
  • Schwere, bislang unbehandelte Schilddrüsen-Funktionsstörungen
  • CD4-Zellen < 200/µl (relative Kontraindikation, siehe unten)
  • Schwere psychiatrische Erkrankungen
  • Symptomatische Herzerkrankungen Aktive opportunistische Infektionen
  • Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum
  • HIV-Therapie mit DDI (auch AZT und D4T sollten gemieden werden) und möglicherweise auch Abacavir (evtl. geringere Ansprechrate)
Methadon- bzw. Polamidonsubstitution gelten nicht als Kontraindikation, wenn eine gute Betreuung gewährleistet ist. Patienten mit aktivem Drogen- oder Alkoholkonsum sollten zunächst in entsprechenden Programmen betreut werden.

Therapiezeitpunkt

Sofern eine Entscheidung für die HCV-Behandlung gefallen ist, müssen Immunstatus und die aktuelle antiretrovirale Therapie berücksichtigt werden. Dabei bietet sich folgendes Schema an:

Falls erforderlich, sollte die ART einige Wochen vorher modifiziert werden. DDI ist bei gleichzeitiger HCV-Therapie kontraindiziert (Pankreatitis, mitochondriale Toxizität, Leberdekompensation). Um additive Toxizitäten zu vermeiden, sollte möglichst auch auf AZT (Anämie und Leukopenie) und D4T (Toxizität, Lipoatrophie) verzichtet werden. Kohortendaten zufolge ist Abacavir möglicherweise mit einer geringeren Ansprechrate assoziiert. Vermutet wird eine Interaktion im Stoffwechsel der beiden Guanosin-Analoga Ribavirin und Abacavir, wodurch weniger wirksame Ribavirin-Metaboliten zur Verfügung stehen. Neuere Studien zeigen, dass der negative Einfluss von Abacavir aber nur dann sichtbar wird, wenn Ribavirin in niedriger Dosis von 800 mg/Tag gegeben wird. Unter einer derzeit empfohlenen gewichtsadaptierten Dosierung (1000–1200 mg/Tag, nach Körpergewicht) war kein Unterschied im Therapieansprechen zu beobachten (Vispo 2008). Vor einer Umstellung ist immer zu prüfen, ob der Behandlungserfolg der ART nicht gefährdet wird. In solchen Fällen sollte die HCV-Behandlung erst begonnen werden, wenn die klinische Situation stabil ist (gute Virussuppression) und Nebenwirkungen eingeschätzt bzw. behandelt werden können.

Tabelle 2: Schema zum Einsatz von ART und HCV-Therapie
Patienten ohne ART
Wenn möglich, HCV vor HIV behandeln. Gründe: Hepatotoxizität der ART, und eine evtl. beeinträchtigte Immunrekonstitution durch die Hepatitis C; eine bessere Compliance; Vermeidung von Medikamenteninteraktionen.
CD4 > 500/µl
(HIV-RNA < 50.000 Kopien/ml)
HCV-Therapie kann ohne Bedenken begonnen werden. Umstritten ist, ob bei hoher Viruslast (> 50.000 HIV-RNA Kopien/ml) erst eine ART eingeleitet werden sollte.
CD4 200 - 500/µl Zunächst ART Beginn
CD4 < 200/µl Relative Kontraindikation. Es sollte zunächst eine ART begonnen werden. Bei adäquatem CD4-Zellanstieg kann erneut über eine HCV-Therapie nachgedacht werden.
Patienten mit laufender ART
HIV-RNA sollte unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml liegen. Anderenfalls zunächst ART optimieren
CD4 > 350/µl HCV-Therapie kann begonnen werden
CD4 200 - 350/µl Entscheidung abhängig von der Gesamtsituation. Zu berücksichtigen sind u.a. Schweregrad der Hepatitis, HCV-Genotyp und Status der HIV-Infektion.
CD4 < 200/µl Relative Kontraindikation. Es ist eine Ermessensfrage, ob dennoch eine HCV-Therapie gewagt werden soll (bei voraussichtlich schlechtem Ansprechen und der Gefahr eines weiteren Sinkens der CD4-Zellen durch die Interferongabe).

Behandlungsschema

Standardtherapie ist die Kombination von pegyliertem Interferon (PEG-Interferon) mit Ribavirin für 48 Wochen. Die Dauer kann jedoch bei einigen Genotypen an die Geschwindigkeit des virologischen Ansprechens angepasst werden (Soriano 2007, Rockstroh 2008). Derzeit gibt es zwei zugelassene PEG-Interferone. PEG-Intron® wird körpergewichtsadaptiert in einer Dosis von 1,5 µg/kg, Pegasys® in einer festen Dosis von 180 µg appliziert. Beide Substanzen werden einmal pro Woche subkutan gegeben und müssen im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Die tägliche Ribavirin-Dosis sollte an das Körpergewicht angepasst werden: unter 75kg 1000 mg täglich, über 75 kg 1200 mg – unabhängig vom Genotyp. Ribavirin ist für die zweimal tägliche Gabe zugelassen. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist aber auch eine einmal tägliche Gabe möglich und in zahlreichen Studien untersucht worden. Die Therapiekosten werden von den Krankenkassen übernommen (Für 48 Wochen pegyliertes Interferon ca. 12.000 Euro, Ribavirin ca. 9.000 Euro).

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sowohl Interferon als auch Ribavirin potentiell teratogen sind. Eine zuverlässige Verhütung bis mindestens sechs Monate nach der Behandlung ist daher wichtig. Alle Patienten müssen während der Behandlung klinisch überwacht werden, am Anfang alle 2 Wochen, später mindestens alle 4 Wochen. Zu den Laborkontrollen gehören (s. Tabelle 1):
  • Ein komplettes Blutbild und Transaminasen alle 2-4 Wochen
  • Schilddrüsenfunktion alle 12 Wochen (bei Funktionsstörungen häufiger)
  • Immunstatus alle 12 Wochen
  • Patienten mit D4T-Komedikation alle vier Wochen Laktat
  • Die HCV-RNA als wichtigster Erfolgsparameter wird nach 4, 12 und 24 Wochen zur Entscheidung über die Behandlungsdauer bestimmt.
Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Therapieansprechen. Wenn die HCV-RNA nach 4 Wochen negativ ist, kann die Dauer bei den Genotypen 2 und 3 verkürzt werden (bei niedriger Ausgangsviruslast und geringer Fibrose). Wenn in allen anderen Fällen die HCV-RNA nach 12 Wochen nicht um mindestens 2 Logstufen gefallen oder bereits negativ ist, sollte die Therapie abgebrochen werden, weil dann kein langfristiges Ansprechen zu erwarten ist ("2 log stopping rule").

Grafik

Abbildung 1: Therapiealgorithmus der Hepatitis C bei HIV-Infektion (mod. n. Rockstroh 2008)

Nebenwirkungsmanagement

Das Management von Nebenwirkungen ist oft für den Therapieerfolg entscheidend (s. Tabelle 2). Die hohen Abbruchraten von bis zu 30 % in vielen (älteren) Studien waren nicht zuletzt auf mangelnde Erfahrung zurückzuführen. Durch ein suffizientes Management lassen sich die Abbruchraten auf etwa 15 % senken und damit die Erfolgsraten erheblich erhöhen. Vor Beginn sollten Patienten ausführlich über mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. Hilfreich ist oft der Hinweis, dass die Nebenwirkungen nach Absetzen der Therapie wieder verschwinden. Explizit sollte außerdem auf folgende Punkte hingewiesen werden:

Fast alle Patienten verspüren zu Beginn grippeähnliche Symptome oder eine Einschränkung des Allgemeinbefindens. Da die Schwere dieser Symptome vorher nicht abzuschätzen ist, sollten keine wichtigen privaten oder beruflichen Termine anstehen. Der behandelnde Arzt sollte in den ersten Tagen erreichbar sein. Zudem sollte Paracetamol verschrieben werden, das nach Bedarf dosiert wird (Einzeldosis: 1000 mg). Meist bessern sich die Symptome innerhalb der ersten zwei bis vier Wochen.

Die meisten Patienten vertragen die Therapie recht gut und können Alltagstätigkeiten uneingeschränkt nachgehen. Gerade zu Beginn ist die Arbeitsfähigkeit jedoch oft für einige Tage eingeschränkt. Selten bleiben die Nebenwirkungen so gravierend, dass die Arbeitsfähigkeit während der gesamten Behandlung eingeschränkt bleibt. Auch das sollte vorher besprochen werden

Einer hämolytischen Anämie durch Ribavirin, die sich bei bis zu 20 % der Patienten entwickelt, kann durch Dosisreduktion begegnet werden. Da höhere Dosen eindeutig mit einem verbesserten Ansprechen assoziiert ist, wird jedoch meist versucht, die Ribavirin-Dosis so lange wie möglich beizubehalten und nicht zu reduzieren. Vor allem bei herzkranken Patienten ist auf Hämoglobin-Abfälle zu achten; Nierenkranke und Patienten unter AZT sind besonders gefährdet. Bei anhaltender Anämie trotz Dosisreduktion des Ribavirins ist auch an eine Interferoninduzierte autoimmunhämolytische Anämie zu denken. Alternativ zur Dosisreduktion oder gar Absetzen von Ribavirin kommt auch Epoetin alfa (Erypo®) in Frage, wobei keine Daten vorliegen, die dadurch eine Verbesserung des Therapieansprechens gezeigt hätten. Üblich sind etwa 100 IE/kg KG, die 3 Mal in der Woche subkutan gespritzt werden. Auch eine einmal wöchentliche Gabe von 40.000 IE bessert die Anämie (Sulkowski 2005). Es ist allerdings zu bedenken, dass es sich um einen „off-label-use“ handelt und Erythropoetin teuer ist (6.000 IE kosten etwa 100 Euro).

Eine Interferon-induzierte Leukopenie kann neben einer Dosisreduktion von Interferon möglicherweise auch durch G-CSF abgemildert werden. Allerdings liegen auch hier keine gesicherten Daten vor. Um die Interferon-Dosis beibehalten zu können, kann eine Gabe ab < 500 Neutrophilen/µl versucht werden. Die G-CSF-Dosis muss dabei individuell ermittelt werden. Da meist keine originäre Blutbildungsstörung vorliegt, reichen meist niedrige Dosen (z. B. Neupogen® 30 Mio IE 1x/Woche).

Psychische Nebenwirkungen sollten bei jeder Visite evaluiert werden. Dabei kann auch die Fremdanamnese von Freunden oder Angehörigen helfen. Milde Depressionen unter Interferon können mit gut verträglichen Antidepressiva wie Paroxetin (z. B. 20 mg Seroxat® täglich) behandelt werden. Bei entsprechender Anamnese sollte eine prophylaktische Gabe von Paroxetin erwogen werden. Bei einer schweren Depression oder Suizidgedanken muss die Therapie sofort abgebrochen werden.

Der häufig eintretende Gewichtsverlust kann durch eine Ernährungsberatung gemildert werden. Eine regelmäßige Ernährung (z. B. bei drogenabhängigen Patienten) sollte gewährleistet sein. Zu bedenken ist, dass eine Gewichtsabnahme auch auf eine Lipoatrophie hinweisen kann. Daher sollten NRTIs mit einem geringeren Risiko einer Lipoatrophie verwendet werden.

Der häufig eintretende Gewichtsverlust kann durch eine Ernährungsberatung gemildert werden. Eine regelmäßige Ernährung (z. B. bei drogenabhängigen Patienten) sollte gewährleistet sein. Zu bedenken ist, dass eine Gewichtsabnahme auch auf eine Lipoatrophie hinweisen kann. Daher sollten NRTIs mit einem geringeren Risiko einer Lipoatrophie verwendet werden.

Eine Schilddrüsenfunktionsstörung zwingt nicht immer zum Abbruch (s.o., Diagnostik). Meist entwickelt sich zunächst eine Hyperthyreose, die in eine Hypothyreose übergehen kann und bei deren Erstmanifestation die meisten Experten die Behandlung abbrechen. Bei raschem Absetzen ist die Prognose sehr gut. Wenn weiter therapiert wird, besteht die Gefahr einer irreversiblen Hypothyreose und der Notwendigkeit einer lebenslangen Hormonsubstitution. Bei vorbestehender Hypothyreose kann die Therapie fast immer unter Substitution fortgesetzt werden.

Tabelle 3: Wichtige Nebenwirkungen unter PEG-Interferon/Ribavirin und ihre Behandlung
NebenwirkungBehandlung
Interferon-assoziiert
Grippeähnliche Beschwerden Paracetamol
Leukopenie, Thrombopenie Dosisreduktion Interferon, evtl. G-CSF
Psychische Veränderungen Antidepressiva, Interferon absetzen
Gewichtsverlust Regelmäßige Ernährung
Autoimmunphänomene Absetzen IFN
Ribavirin-assoziiert
Hämolyse Dosisreduktion Ribavirin, evtl. Erythropoetin

Akute Hepatitis C

In den vergangenen Jahren wurden zunehmend Fälle akuter Hepatitis C bei homosexuellen Männern beobachtet. Oft gingen sexuelle Kontakte mit sehr hohem Infektionsrisiko voraus (ungeschützter Analverkehr, insbesondere mit Sex-Toys, Fisten). Die Diagnose der akuten Hepatitis C lässt sich aufgrund der langen Latenzzeit der Antikörperbildung oft nur anhand von Anamnese, erhöhten Transaminasen und Nachweis von HCV-RNA stellen.

Das optimale therapeutische Vorgehen ist unklar. Bisherige Daten zeigen bessere Ansprechraten von etwa 60 % (bei Genotyp 2/3 etwa 80 %) bei einer frühen Behandlung im Vergleich zur chronischen Hepatitis C, so dass eine Behandlung in der akuten Phase sinnvoll scheint (Vogel 2005). Auf der anderen Seite steht die „spontane“ Ausheilungsrate im Falle einer akuten Infektion, die derzeit auf 15 % geschätzt wird (Thomson 2009). Wiederholte Kontrollen der HCV-RNA könnten möglicherweise helfen, den Verlauf vorauszusagen (Vogel 2010).

Folgendes Vorgehen bei akuter Hepatitis C bietet sich an: Zunächst wird vierwöchentlich die HCV-RNA kontrolliert. Bei einem Abfall um mehr als 2 log Stufen zu Woche 4 ist zunächst abzuwarten. Bleibt zu Woche 12 die HCV-RNA weiter nachweisbar, ist ein chronischer Verlauf sehr wahrscheinlich und eine HCV-Therapie zu empfehlen. Sofern der Infektionszeitpunkt sicher zu bestimmen ist, gilt dieser als Grundlage für die Berechnung der 12 Wochen.

Die Genotypen 2 und 3 werden nur mit PEG-Interferon, die Genotypen 1 und 4 zusätzlich mit Ribavirin behandelt. Die Medikamente werden wie bei der chronischen Hepatitis C dosiert. Die Behandlungsdauer betrug in den meisten Studien 24 Wochen, ist aber möglicherweise abhängig vom virologischen Ansprechen. Patienten, die zu Woche 4 negativ waren, erreichten in 93 % eine SVR unter einer im Median 25-wöchigen Therapie. Dagegen betrug die SVR-Rate lediglich 9 % bei Patienten, bei denen zu Woche 12 die HCV-RNA noch nachweisbar war. Eine 24 wöchige Therapie scheint daher im Falle einer negativen HCV-RNA zu Woche 4 auszureichen. Bei einer positiven HCV-RNA zu Woche 12 sollte dagegen länger als 24 Wochen behandelt werden.

Aufgrund der begrenzten Datenlage sollte in prospektiven Studien behandelt werden (Kontakt: Prof. Dr. J. Rockstroh, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Tel: 0228/287-16558).

Literatur

Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 1999, 30:1054-8.
Berenguer J, Alvarez-Pellicer J, Martín PM, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2009, 50:407-13.
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HIV und HBV-Koinfektion

Einleitung

Das Hepatitis B-Virus ist weltweit einer der häufigsten humanpathogenen Krankheitserreger. Bis zu 95 % aller HIV-infizierten Patienten haben eine Hepatitis B durchgemacht, etwa 10–15 % haben eine chronische Hepatitis B. In den USA leben etwa 100.000, in Deutschland etwa 2.800 HIV-Patienten (6 %) mit chronischer Hepatitis B. Die Prävalenz ist regional und in den Risikogruppen unterschiedlich hoch (Konopnicki 2005, Alter 2006).

HBV wird vor allem sexuell übertragen. Auch über Blut ist die Übertragung möglich, sie ist sogar deutlich wahrscheinlicher als die von HIV oder HCV: bei einer perkutanen Nadelstichverletzung liegt das Risiko bei 30 % (HCV < 2 %, HIV ca. 0,3 %).

Bei immunkompetenten Erwachsenen geht die akute HBV-Infektion bei 2–5 % in eine chronische Hepatitis über. Bei HIV-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit fünfmal höher. Grund dürfte die Immunsuppression sein, während virale Faktoren wie Höhe der HBV-Virämie oder der Genotyp wohl eher keine Rolle spielen (Bodsworth 1991).

Das Hepatitis B-Virus hat mit HIV einige Eigenschaften gemeinsam, obwohl es als zirkuläre DNA vorliegt. Hepatitis B ist eines der wenigen nicht-retroviralen Viren, das Reverse Transkription in seinem Replikationszyklus verwendet. Daher kann die Replikation durch NRTIs inhibiert werden. Nach Bindung an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche gelangt das Virus mittels Endozytose in die Zelle. Die virale DNA kann bereits kurz nach der Infektion im Nukleus nachgewiesen werden, wo das Virus mittels RNA repliziert, die von Wirts-Enzymen synthetisiert wird. Die zunächst nur teilweise doppelsträngig vorliegende DNA wird vervollständigt und in so genannte „closed circular supercoiled“ DNA (cccDNA) transformiert, die später für die Transkription von mRNA verwendet wird. Das Hepatitis B-Virus repliziert vorwiegend in Hepatozyten. Es kann durch virus-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) grundsätzlich eliminiert werden, indem einerseits infizierte Zellen zerstört werden und andererseits antivirale Zytokine produziert werden, die eine Entfernung des Virus auch ohne Zerstörung der Hepatozyten ermöglichen. Diese Immunantwort ist bei Patienten mit HIV-Infektion jedoch eingeschränkt.

Die Diagnose einer chronischen Hepatitis B wird bei HIV-Patienten genauso gestellt wie bei HIV-negativen Patienten. Mögliche Konstellationen der serologischen Testergebnisse zeigt Tabelle 1. Das Screening umfasst HBs-Antigen, Anti-HBs und Anti-HBc. Wenn HBsAg positiv ist, werden zur weiteren Differenzierung HBeAg, anti-HBe und HBV-DNA bestimmt.

Ein bei HIV-Patienten relativ häufiger Befund ist der Nachweis von isoliertem anti-HBc (bei Blutspendern dagegen unter 2 %). Drei Situationen sind denkbar: 1) eine Frühphase einer akuten Hepatitis B (dann handelt es sich um IgM-Antikörper), 2) ein so genannter Verlust von anti-HBs viele Jahre nach durchgemachter Hepatitis B oder 3) eine niedrig-replikative Hepatitis B, bei der HBsAg von anti-HBs gebunden wird und dadurch nicht detektiert wird. Die klinische Signifikanz ist nicht gut definiert. Meistens handelt es sich um einen Verlust des anti-HBs, der keine klinische Konsequenz mit sich bringt. Als okkulte Infektion wird der Nachweis von HBV-DNA (mit oder ohne anti-HBc), aber kein Nachweis von HBsAg bezeichnet. Die Häufigkeit und klinische Bedeutung für koinfizierte Patienten sind weiterhin unklar.

Es wird empfohlen, bei chronischer Hepatitis B alle 6 bis 12 Monate a-Fetoprotein (AFP) zu bestimmen und die Leber zu sonografieren, um ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) rechtzeitig zu entdecken. Da 10–30 % der Patienten auch ohne Zirrhose ein HCC entwickeln, gilt diese Empfehlung für alle Patienten. Patienten mit einer chronischen Hepatitis B sollten auch auf eine Hepatitis D-Superinfektion getestet werden.

Tabelle 1: Interpretation von serologischen HBV-Testergebnissen
InterpretationHBsAganti-HBsanti-HBcHBeAg anti-HBeHBV-DNA
Kein Kontakt mit HBV------
Akute Infektion+-+ (IgM)+-+
Ausgeheilte Infektion mit Immunität-++ (IgG)-+-
Chronische Hepatitis B+ -+ (IgG) + -+
Latente/okkulte Infektion1--+ (IgG)--+
Pre-core Mutante+- + (IgG)-+ +
"Gesunder" Carrier+-+ (IgG)-+-
Immunität durch Impfung-+----
1Kontrovers. Siehe Text.

Verlauf der Hepatitis B bei HIV-Infektion

Der Verlauf der chronischen Hepatitis B wird durch HIV negativ beeinflusst. Die Mortalität durch unmittelbar mit der Lebererkrankung assoziierte Ereignisse ist etwa 15-mal so groß wie bei HIV-negativen Patienten. Durch die abnehmende HIV-Mortalität hat die leberassoziierte Mortalität zugenommen (Thio 2002, Konopnicki 2005). Zudem ist die Progression der Hepatitis B schneller und das Zirrhose-Risiko erhöht. Trotz dieser ungünstigen Einflüsse durch die HIV-Koinfektion nimmt die Hepatitis B zunächst oft einen milderen Verlauf, und zwar trotz gesteigerter Virusreplikation. Ursache dieses Paradoxons ist die eingeschränkte zelluläre Immunität, durch die die Virusreplikation zwar zunimmt, die Schädigung der Hepatozyten jedoch gleichzeitig abnimmt. So sind die Transaminasen bei HBV/HIV-koinfizierten Patienten häufig nur gering erhöht, die HBV-DNA dagegen höher als bei Immunkompetenten. Dementsprechend sind trotz niedrigerer Entzündungsaktivität häufiger Fibrosen und Zirrhosen zu finden. Dieses Phänomen wird auch bei anderen immunsupprimierten Patienten wie z. B. Organtransplantierten beobachtet.

Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Immunsuppression und der Kontrolle der Virusreplikation von HBV: Selbst in Fällen mit scheinbar ausgeheilter Hepatitis B (Anti-HBe positiv, HBV-DNA negativ) sind bei Verschlechterung des Immunsystems Reaktivierungen möglich. Interessanterweise wurden auch vereinzelt Reaktivierungen der Hepatitis B unter Immunrekonstitution nach Einleitung einer ART beschrieben.

Im Gegensatz zum ungünstigen Einfluss auf die Hepatitis B hat eine HIV/HBV-Koinfektion wohl keinen signifikanten Einfluss auf die HIV-Infektion. Allerdings ist das Risiko einer Hepatotoxizität der ART etwa dreimal höher. Ob sich die Prognose koinfizierter Patienten durch ART und HBV-Therapien verändert, ist offen. Nach einigen Studien wie z.B. der französischen GERMIVIC-Kohorte scheint mit einer effektiven HBV-Behandlung die HBV-assoziierte Mortalität deutlich abzunehmen (Puoti 2007, Rosenthal 2009).

Prävention

HIV-Patienten mit einer negativen Hepatitis B-Serologie sollten unbedingt geimpft werden. Die Impfung kann allerdings weniger effektiv sein, und etwa 30 % haben eine primäre Non-Response (nur 2,5 % bei immunkompetenten Personen). Die Impfantwort hängt von der CD4-Zellzahl und Höhe der HI-Virämie ab. Daher wird empfohlen, dass bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl, die noch keine antiretrovirale Therapie erhalten, zunächst eine ART eingeleitet wird und die Immunrekonstitution abgewartet wird. Die Impfung sollte dem üblichen Schema entsprechen (jeweils 20 µg; Monat 0, 1 und 12). Wenn die Impfantwort nicht ausreicht (d.h. anti-HBs <10 IU/ml 12 Wochen nach einem Impfzyklus), kann eine erneute Re-Vakzination erwogen werden. Eine Steigerung der einzelnen Impfdosis und häufigere Gaben können die Impfantwort verbessern (jeweils 40 µg; Monat 0, 1, 6, und 12) (Fonseca 2005).

Da erfolgreich vakzinierte HIV-Patienten pro Jahr zu etwa 30 % ihre erworbene Immunität verlieren, sollte der anti-HBs-Status einmal jährlich überprüft werden und gegebenenfalls die Impfung aufgefrischt werden (wenn anti-HBs-Titer <100 U/l). Bei Patienten ohne erfolgreiche Immunisierung sollte etwa einmal jährlich ein Screening auf Hepatitis B erfolgen, um eine Neuinfektion rechtzeitig zu erkennen.

HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die negativ für Hepatitis A sind, sollten gegen Hepatitis A geimpft werden (Monat 0 und 6), da im Falle einer akuten Hepatitis A schwere oder fulminante Verläufe möglich sind. Bei Patienten, die HBV- und HAV-negativ sind, ist eine Kombinationsimpfung sinnvoll (Monat 0, 1 und 6).

Eine Aufklärung über mögliche Prävention der Infektion (Safer Sex, Vermeidung von Nadeltausch usw.) bzw. der Progression der Lebererkrankung sollte selbstverständlich sein. Letztere sind die Vermeidung von Alkohol, Nikotin (umstritten) oder pflanzlichen Medikamenten, die hepatotoxisch sein können. Hepatotoxische Medikamente (z. B. tuberkulostatische Therapie) sollten mit Vorsicht gegeben werden. Neugeborene von Patientinnen mit einer chronischen Hepatitis B sollten Hepatitis B-Immunglobulin und eine aktive Immunisierung erhalten.

Therapie

Aufgrund der eingeschränkten Immunfunktion bei Koinfizierten ist die Behandlung der chronischen Hepatitis B problematisch. Ein Verlust des HBsAg mit Bildung von protektiven Anti-HBs-Antikörpern ist kaum zu erreichen. Realistische Therapieziele sind daher eine Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe und die damit verbundene Suppression der HBV-DNA, eine Normalisierung der Transaminasen und die Verbesserung der Leberhistologie. Die Reduktion des Transmissionsrisikos und möglicherweise der ART-assoziierten Hepatotoxizität sind weitere potentielle Nutzen. Wie oben erwähnt, ist davon auszugehen, dass bei einer effektiven Hemmung der HBV-Replikation auch die HBV-assoziierte Mortalität abnimmt.

Medikamente mit Aktivität gegen HBV

Zu Verfügung stehen Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und Interferon (siehe Tabelle 2). Da einige NRTIs gleichzeitig gegen HIV wirken, sind HBV-wirksame Medikamente fast immer Bestandteil der ART, es sei denn, es ist keine HIV-Behandlung erforderlich. Gleichzeitig gegen HIV und HBV wirken 3TC, FTC, Tenofovir und teilweise auch Entecavir. Nur gegen HBV wirken Adefovir und Telbivudin. Einem neueren Fallbericht zufolge könnte Telbivudin möglicherweise doch eine HIV-Aktivität haben (Low 2009). Die klinische Wertigkeit (z.B. HIV-Resistenzselektion?) ist derzeit unklar, zumal in vitro bislang keine HIV-Aktivität nachgewiesen wurde (Avila 2009). Interferon, bei der HBV-Monoinfektion gelegentlich eingesetzt, spielt bei HBV/HIV-Koinfektion kaum eine Rolle.

Tabelle 2: Medikamente für die chronische Hepatitis B bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten
MedikamentHandelsnameDosierungDauer der Therapie
AdefovirHepsera®10 mg täglich6 Monate über die SK hinaus
FTC Emtriva®, auch in: Truvada®, Atripla®200 mg täglich6 Monate über die SK hinaus
EntecavirBaraclude®0,5 mg (3TC-naiv) 1 mg (3TC-vorbeh.)6 Monate über die SK hinaus
3TCEpivir®, auch in: Combivir®, Trizivir®, Kivexa®, Vorsicht: Zeffix®300 mg täglich Cave Zeffix® (nicht bei HIV: zu niedrige Dosis!)6 Monate über die SK hinaus
TelbivudinSebivo®600 mg täglich6 Monate über die SK hinaus
TenofovirViread®, auch in: Truvada®, Atripla®300 mg täglich6 Monate über die SK hinaus
Interferon-αIntronA® Roferon-A®5 MU pro Tag oder 10 MU 3 x / Woche HBeAg+ 4-6 Monate
HBeAg- 12 Monate
Pegyliertes InterferonPegasys® PEG-Intron®Pegasys® 180 µg 1 x / Woche
PEG-Intron 1,5 µg/kg 1 x / Woche
Nur Pegasys® ist für die Hepatitis B bei monoinfizierten Patienten zugelassen. Behandlungsdauer 12 Monate.
SK = Serokonversion

Die antivirale Potenz, gemessen an der Reduktion der HBV-Replikation nach einem Jahr, kann in etwa so gewichtet werden: Entecavir > Telbivudin > Tenofovir > 3TC > Adefovir > FTC. Dabei lässt sich mit Entecavir eine Reduktion der HBV-Replikation um 7 Logstufen, mit Tenofovir um 6, mit 3TC um 5 und mit FTC um 3 Logstufen erreichen. Derzeit haben diese Unterschiede noch keinen Niederschlag in den Therapieempfehlungen gefunden, da unklar ist, ob sie klinisch relevant sind.

Ein großes Problem ist die Resistenzentwicklung. So wird bei einer 3TC-Monotherapie eine Mutation im YMDD-Locus des Polymerase-Gens selektiert, die bei mindestens 20 % pro Jahr auftreten kann (bei Mutationen an dieser Stelle kann ähnlich wie bei der Pre-core-Mutante die Bildung von HBeAg unterbleiben). Zwischen 3TC, FTC, Entecavir und Telbivudin bestehen dabei mögliche Kreuzresistenzen, die teilweise durch eine Dosiserhöhung kompensiert werden können (z. B. wird Entecavir nach 3TC-Vorbehandlung höher dosiert). Adefovir und Tenofovir als Nukleotidanaloga haben dagegen andere Resistenzmechanismen und wirken auch noch nach Versagen der Nukleosidanaloga. Tenofovir scheint sogar noch nach Versagen einer Therapie mit Adefovir aktiv zu sein.

Möglicherweise kann eine Kombination von zwei HBV-wirksamen Medikamenten die Resistenzentwicklung hinauszögern oder gar verhindern. In kleinen Fallserien wurden bislang keine Resistenzen beschrieben, wenn ein Nukleosid- mit einem Nukleotidanalogon kombiniert wurde. Allerdings gibt es bislang keinen Beweis dafür, dass eine Kombinationstherapie tatsächlich wirksamer ist. Wegen der potentiellen Nutzen und Erfahrungen aus der HIV-Therapie wird derzeit dennoch eine Kombinationstherapie empfohlen.

Die Behandlungsdauer der Hepatitis B ist unklar. Da in aller Regel nicht von einer Eradikation auszugehen ist, ist vermutlich ähnlich wie bei HIV eine kontinuierliche Suppression erforderlich. Bei HIV/HBV-Koinfektion sollten HBV-wirksame Medikamente dauerhaft in die ART integriert werden. Cave: Wenn sie abgesetzt werden, kann das klinische Bild einer akuten Hepatitis bis hin zu fatalem Leberversagen auftreten. Jede Therapiepause bei HBV/HIV-koinfizierten Patienten muss daher sorgfältig überlegt werden. Insbesondere bei Patienten mit einer Zirrhose sollte daher ein Absetzen einer HBV-aktiven Therapie vermieden werden, um eine Dekompensation zu vermeiden. Bei Wirkungsverlust eines HBV-Medikamentes kann es dagegen abgesetzt werden: dann ist keine rasche klinische Verschlechterung der Hepatitis zu erwarten. Zu beachten ist auch, dass die Dosis aller Nukleos(t)idanaloga bei Niereninsuffizienz angepasst werden muss.

Interferon könnte die bevorzugte Therapieform in einer umschriebenen Gruppe von koinfizierten Patienten sein: Diese benötigen keine ART und haben Marker für ein günstiges Therapieansprechen auf Interferon: Hohe CD4-Zellzahl, positives HBeAg, erhöhte ALT, niedrige HBV-DNA. Die Behandlung mit Interferon ist aufgrund der Nebenwirkungen limitiert (siehe oben und Medikamenten-Teil). Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung ist Interferon kontraindiziert, und bei fortgeschrittener Lebererkrankung sollte es mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden. Als Alternative zur medikamentösen Therapie ist bei Leberzirrhose auch an eine Organtransplantation (Seite entsprechendes Kapitel) zu denken.

Behandlungsempfehlungen

Grundsätzlich ist angesichts beschleunigter Progression und erhöhter Mortalität bei Koinfektion immer eine Behandlung zu erwägen. Sie ist nach aktuellen Empfehlungen (Rockstroh 2008, EACS-Guidelines November 2009) sinnvoll bei:
  • HBV-Replikation > 2.000 IU/ml (1 IU/ml entspricht etwa 5 Kopien/ml, abhängig vom verwendeten Assay): es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Höhe der Virämie und dem Progressionsrisiko zu Leberzirrhose und HCC. Daher ist die HBV-Replikation der wichtigste Parameter für die Therapieentscheidung.
  • ALT kontinuierlich > 2fache des Normalwerts (hohe Werte vor Behandlung korrelieren mit einem besseren Ansprechen auf Interferon und 3TC)
Für die Therapieentscheidung ist eine Leberbiopsie somit meist nicht notwendig. Zur Erfassung des Fibrosegrades der Leber stehen mittlerweile verschiedene nicht-invasive Verfahren zur Verfügung. Von besonderer Bedeutung ist das Fibroscan-System, bei dem mittels einer modifizierten Ultraschalltechnik (Transelastographie) die Lebersteifheit als Maß für die Leberfibrose bestimmt wird.

Mit einer Leberbiopsie können dagegen weitergehende Informationen zu Differenzialdiagnosen (z.B. Hepatotoxizität) und entzündlicher Aktivität erhoben werden. Sie wird gemäß den aktuellen Konsensusempfehlungen noch für gesunde Carrier (HBsAg positiv, aber keine anderen Marker einer Replikation) und Patienten mit hoher HBV-Virämie aber normalen Transaminasen empfohlen (s. Abbildung 1).

Unter den Klassifikationssystemen des Fibrosestadiums ist in Europa der METAVIR-Score verbreitet (0 = keine Fibrose, 1 = portale Fibrose ohne Septen, 2 = wenige Septen, 3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose, 4 = Zirrhose). Die Aktivität der Hepatitis wird anhand der Intensität von nekroinflammatorischen Läsionen eingestuft (A0 = keine, A1 = milde, A2 = moderate, A3 = ausgeprägte Aktivität).

Die aktuellen Therapie-Empfehlungen sind in den Abbildungen 1 und 2 zusammengefasst: zum einen muss die Indikation für eine Behandlung der Hepatitis B geprüft werden (Abbildung 1) und sodann in Übereinstimmung mit der aktuellen HIV-Situation gebracht werden (Abbildung 2). Dabei sollte die ART nicht aufs Spiel gesetzt werden: HIV/HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC, Tenofovir und Entecavir sollten immer mit weiteren HIV-wirksamen Substanzen kombiniert werden. Die anderen Substanzen (Adefovir, Telbivudin) sind dagegen nur gegen HBV wirksam und sind kein Bestandteil der ART.

Grafik
Abbildung 1: Indikationsstellung für die Behandlung einer Hepatitis B bei HIV/HBV-Koinfektion (mod. n. Rockstroh 2008; EACS-Guidelines November 2009)
* 1 IU/ml entspricht etwa 5 Kop/ml, abhängig vom verwendeten Assay

Grafik
Abbildung 2: Vorgehen bei HIV/HBV-Koinfektion (Abbildung modifiziert n. Rockstroh 2008; EACS-Guidelines November 2009).
*Wenn mit der HIV-Behandlung vereinbar.

• Auch bei Patienten mit hohen Helferzellzahlen (>500/µl) stellt der ART-Beginn (inklusive TDF+FTC) die erste Option dar, da hohe Serokonversionsraten beobachtet wurden.
• Substanzen ohne HIV-Aktivität (z. B. Adefovir, Telbivudin oder Interferon) können eine Alternative sein, wenn eine ART abgelehnt wird, oder wenn eine Unverträglichkeit für Tenofovir vorliegt.

Nach Beginn der Behandlung wird häufig ein vorübergehender und meist moderater Anstieg der Transaminasen beobachtet. Er ist Zeichen der Immunrekonstitution und verstärkter entzündlicher Aktivität. Bei ausgeprägtem oder länger anhaltendem Anstieg sollten andere Gründe bedacht werden (verstärkte HBV-Replikation, Resistenz von HBV, Laktatazidose, Hepatotoxizität antiretroviraler Medikamente, Superinfektion mit anderen Hepatitisviren).

Normale Transaminasen (GOT, GPT) und eine signifikante Reduktion der HBV-DNA werden anfänglich nahezu immer erreicht. GPT-Werte korrelieren jedoch nicht gut mit der entzündlichen Aktivität und werden von zahlreichen anderen Faktoren wie Hepatotoxizität der ART oder anderer Medikamente, Alkoholkonsum und Immunrekonstitution beeinflusst. Daher ist ihre Bedeutung für die Kontrolle des Therapieerfolgs gering. Eine HBeAg-Serokonversion kann in etwa 25 % erreicht werden. Ein HBsAg-Verlust wird nach einjähriger Interferontherapie lediglich bei 5–10 % der Patienten beobachtet, unter NRTI-Therapie noch seltener.

Die Behandlung einer akuten Hepatitis B wird aktuell nicht empfohlen, weil die Wahrscheinlichkeit einer Ausheilung groß ist (auch wenn sie geringer als bei HIV-negativen Patienten ist) und keine ausreichenden Daten dazu vorliegen (Gefahr der raschen Resistenzentwicklung bei früher Therapie mit dann fehlenden Optionen?).

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