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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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19. HIV und Gynäkologie

Teil 4 - HIV-Medizin praktisch  vorheriges Kapitel    nächstes Kapitel HIV und Kinderwunsch

Ramona Pauli

HIV-Patientinnen haben im Vergleich zu HIV-negativen Frauen ein höheres Risiko für zervikale Dysplasien und Zervixkarzinome, genitale Ulzera, vaginale Infektionen und genitale Condylome. Die gynäkologische Untersuchung inklusive Pap-Abstrich ist daher obligater Teil der Basisuntersuchung bei Erstdiagnose sowie der Routinekontrollen im Verlauf der HIV-Infektion.

Vorsorge

Zu den gynäkologischen Vorsorgeuntersuchungen, die von den gesetzlichen Krankenkassen angeboten werden, gehören ab dem 20. Lebensjahr das jährliche Zervixkarzinom-Screening, im/ab dem 35. Lebensjahr eine Basismammographie/-sonographie und ab dem 45. Lebensjahr die zweijährliche Wiederholung dieser Untersuchung. Für HIV-Patientinnen ist angesichts des erhöhten Risikos für zervikale Dysplasien die gynäkologische Vorsorgeuntersuchung, insbesondere der Pap-Abstrich, von großer Bedeutung. Die Abstände zwischen den Untersuchungen variieren je nach Befund und Risikostatus. Das Brustkrebsrisiko wird durch HIV nicht erhöht, sondern scheint sogar eher erniedrigt zu sein (Goedert 2006).

HIV-Behandler/innen sollten die Bedeutung der gynäkologischen Vorsorgeuntersuchung betonen und nicht davon ausgehen, dass diese für jede Frau eine Selbstverständlichkeit ist. In Deutschland geht weniger als die Hälfte der Frauen regelmäßig zur Vorsorge. Zudem sind viele HIV-infizierte Frauen Migrantinnen aus Afrika und Asien, deren Vorsorgung aufgrund sprachlicher und kultureller Barrieren ohnehin schwierig ist. Es ist daher wichtig, verständlich und mit Nachdruck auf die Notwendigkeit der gynäkologischen Untersuchung hinzuweisen. Die Häufigkeit hängt vom Risikostatus ab (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Gynäkologisch/zytologische Krebsvorsorge
Zeitliche Abstände Risikogruppe
Jährlich Routinekontrolle
Halbjährlich
< 6 Monate
Im ersten Jahr der Diagnose, dann jährlich
Bei auffälligem Pap-Abstrich
Bei HPV-Infektion
Nach Behandlung zervikaler Dysplasien
Bei symptomatischer HIV-Infektion, CD4-Zellen <200/µl/td>


Gynäkologische Basisuntersuchung

Dazu zählen die Inspektion des Genitale und der Perianalregion, die bimanuelle Palpation des inneren Genitale, die rektale Untersuchung, die Kolposkopie, ein Nativpräparat zu Beurteilung des Scheidenmilieus sowie die zytologische Untersuchung des Zervixabstrichs. Bei HIV-Patientinnen ist zudem die Palpation der inguinalen und axillären Lymphknoten wichtig – es finden sich gehäuft vergrößerte regionäre Lymphknoten, die u.U. eine rasche mammographische bzw. sonographische Abklärung erfordern. Spätestens im 35. Lebensjahr sollte eine Basismammographie/-sonographie erstellt werden.

Zyklus/Menopause

Ob HIV den weiblichen Zyklus beeinflusst, ist umstritten. Ältere Studien zeigten eine Verlängerung (Shah 1994), die große WIHS-Studie ergab dagegen allenfalls eine leichte Zunahme sehr kurzer Zyklen (Harlow 2000). Ebenso unklar ist, ob HIV den Eintritt der Menopause beschleunigt. Es gibt nur wenige Daten aus kleinen Populationen (Clark 2000, Greenblatt 2000). Fest steht allerdings, dass die postmenopausalen Störungen des Knochen-, Lipid- und Zuckerstoffwechsel durch die Osteoporose und kardiovaskuläre Erkrankungen sowohl durch die HIV-Infektion bzw. ihre Behandlung als auch durch die Menopause begünstigt werden.

Kontrazeption

Bei der Auswahl der Methode sind die individuellen Wünsche der Patientin zu berücksichtigen. Das Kondom gehört schützt zwar den Partner vor HIV, doch ist seine kontrazeptive Wirkung vergleichsweise gering: der Pearl-Index (Anzahl der Schwangerschaften in 100 Patientenjahren) liegt bei 2–12 im Vergleich zu 0,1–0,9 bei Ovulationshemmern.

Als zusätzliche Maßnahmen stehen orale Ovulationshemmer in verschiedenen Hormonkombinationen und -dosierungen, Depotpräparate und Hormonpflaster sowie IUP (Intrauterinpressar) zur Verfügung. Orale Ovulationshemmer interagieren mit PIs und NNRTIs; die Auswirkungen sind mangels Daten kaum vorhersagbar, zudem sind die Interaktionen substanz-spezifisch (El-Ibiary 2008). Kaum Daten gibt es auch für die parenteralen Ovulationshemmer wie den hormonhaltigen Vaginalring (NuvaRing®), das Etonogestrel-Implantat (Implanon®) oder transdermale Hormonpflaster. Ovulationshemmer allein sind somit bei HIV-Patientinnen mit PIs oder NNRTIs keine verlässliche Verhütungsmethode (Heikinheimo 2008). Zu Beginn einer ART sollte man auf dieses Risiko hinweisen. Ausnahmen sind ungeboostertes Atazanavir und Indinavir sowie Etravirin, Maraviroc und Raltegravir in Kombinationen ohne Ritonavir.

Das Intrauterinpressar aus Kupfer sowie das Levonogestrel-haltige IUP (Mirena®), das die Viskosität des Zervixschleims erhöht, sind bei HIV-Patientinnen sicher und effektiv (Stringer 2007, Heikinheimo 2006). Auch die „Dreimonatsspritze“ (Depot-Clonvir®, Noristerat®), die 150 mg Medroxygrogesteronacetat enthält, ist nach einer ACTG-Studie auch bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz, Nevirapin und Nelfinavir sicher und zuverlässig (Watts 2008).

Infektionen

Vor der Einführung antiretroviraler Therapien waren Infektionen des Genitaltraktes, insbesondere Herpes genitalis, vulvovaginale Candidosen und bakterielle Vaginosen bei HIV-Patientinnen sehr häufig. Frequenz und Schwere dieser Infektionen korrelieren mit dem Immunstatus und der Viruslast. Heute sind lediglich vaginale Mykosen häufiger, was vermutlich auf den häufigeren Einsatz von Antibiotika bei HIV-Patienten zurückgeht (Watts 2006). Sexuell übertragbare Infektionen sind ebenfalls häufiger, allerdings stark von der sexuellen Aktivität abhängig.

Bakterielle Vaginose

Die bakterielle Vaginose ist eine Fehlbesiedlung der Scheide mit einem bakteriellen Biofilm aus gemischter Flora inklusive Anaerobier anstatt der normalen Laktobazillen. Sie erhöht die HIV-Expression im Genitaltrakt und kann so die HIV-Transmission begünstigen (Olinger 1999, Cu-Uvin 2001). Persistenz und Schweregrad nehmen bei schlechtem Immunstatus zu; ART senkt das Risiko (Warren 2001). Leitsymptom ist dünnflüssiger Fluor und ein unangenehmer Geruch. Die Diagnose gilt bei mindestens drei der folgenden vier Befunde als gesichert:
  • dünnflüssiger, homogener Fluor
  • pH-Wert in der Scheide über 4,5
  • Amingeruch des Fluors (insbesondere nach Alkalisierung) mit 10%iger Kalilauge
  • Nachweis von "Clue cells" im Nativpräparat
Mittel der Wahl sind Metronidazol und Clindamycin, wobei die topische Gabe aufgrund der besseren Compliance vorzuziehen ist (DGGG 2008). Clindamycin sollte bei Schwangeren nicht angewandt werden. Clindamycin-Vaginalcreme als ölbasierte Präparation kann Latexkondome erodieren.


Tabelle 2: Therapie bakterieller Vaginosen 500 mg 2 x täglich über 7 Tage
MedikamentDosierung
Mittel der WahlMetronidazol oral
Metronidazol-Gel 0,75% 5 g intravaginal 1 x täglich über 5 Tage
Clindamycin-Creme* 2% 5 g intravaginal 1 x täglich über 7 Tage
AlternativenClindamycin oral 300 mg 2 x täglich über 7 Tage
Clindamycin Vaginaltabletten 100 mg 1 x täglich über 3 Tage
* Kann Latexkondome erodieren, CDC 2006

Herpes genitalis-Infektionen

Herpes genitalis wird meist durch das Humane Herpes-Virus Typ 2 (HSV-2) verursacht, das nach der Erstinfektion latent im Körper verbleibt. Die Infektion erhöht das Risiko einer HIV-Infektion sowie der HIV-Transmission (Heng 1994). Die ART vermindert die Häufigkeit und den Schweregrad symptomatischer Episoden, dennoch wird weiterhin unbemerkt Virus freigesetzt (CDC 2006).

Die Reaktivierung von HSV-2 ist neueren Untersuchungen zufolge mit einer verstärkten HIV-Replikation assoziiert (Rebbaprada 2007). Die Suppression von HSV-2 vermindert die HIV-Viruslast in den Genitalsekreten (Nagot 2008). Ob dadurch auch die Übertragung von HIV auf den Partner gesenkt wird, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. Die Empfänglichkeit von HSV-2-Trägern für eine HIV-Infektion wird durch eine HSV-2-Suppressiontherapie jedenfalls nicht vermindert (Celum 2008, Watson-Jones 2008).

HIV-Patientinnen haben häufiger eine HSV-2-Infektion, die zudem häufig schwerer und nicht selten atypisch verläuft. Leitsymptome sind schmerzhafte gruppierte Bläschen oder kleine Ulzerationen auf gerötetem Grund, die ohne Narben abheilen. Bei der Erstinfektion können auch die üblichen Zeichen einer Virusinfektion mit Fieber, Kopfschmerzen usw. bestehen.

Die Blickdiagnostik hat eine geringe Spezifität und Sensitivität (Sen 2007). Aus diesem Grund empfiehlt es sich, die Diagnose virologisch und serologisch zu sichern, was den Vorteil hat, dass gleich der HSV-Typ ermittelt werden kann. Differentialdiagnostisch müssen eine Lues und ein "Chancroid" (Haemophilus ducreyi) abgegrenzt werden.

Tabelle 3: Therapie der Herpes genitalis-Infektionen bei HIV-Infizierten (CDC 2006)
MedikamentDosis
Erste ManifestationAciclovir 400-800 mg 2-3 x täglich über 5 Tage ??
Famciclovir 500 mg 2 x täglich über 5 Tage
Valaciclovir 500 mg 2 x täglich über 5 Tage
Rezidivierende Erkrankung Aciclovir400 mg 3 x täglich über 5-10 Tage
Famciclovir 500 mg 2 x täglich über 5-10 Tage
Valaciclovir 1,0 g 2 x täglich über 5-10 Tage
Schwere ErkrankungAciclovir 5-10 mg/kg KG i.v. alle 8 Stunden
Aciclovir-ResistenzFoscarnet 40 mg/kg KG i.v. alle 8 Stunden
Cidofovir Topisches Cidofovir-Gel 1%* über 5 Tage
*nicht kommerziell erhältlich, muss von der Apotheke hergestellt werden

Vulvovaginale Candidosen Vulvovaginale Candidosen sind bei HIV-Patientinnen signifikant häufiger und hartnäckiger, aber nicht schwerwiegender (Watts 2006). Ein schlechter Immunstatus begünstigt das Auftreten, wobei auch der häufigere Einsatz von Antibiotika bei immungeschwächten Patienten eine wichtige Rolle spielt. Erreger vulvovaginaler Pilzinfektionen sind meist Candida-Spezies, typischerweise Candida albicans, die Indizenz von Non-albicans Spezies steigt allerdings. Bei HIV-infizierten Frauen sind 26-27 % Non-albicans Spezies, meist Candida glabrata (Schuman 1998). Typische Beschwerden sind Juckreiz, Brennen und Schwellung im Genitalbereich und weiß-gelber Fluor. Ferner können Schmerzen beim Geschlechtsverkehr sowie Brennen bei der Miktion bestehen.

Die Diagnose lässt sich meist bereits bei der Inspektion des äußeren Genitales bzw. der kolposkopischen Untersuchung stellen. An Vulva und Vaginalwänden finden sich die typischen weißen Soorbeläge. Die bimanuelle Untersuchung ist nicht schmerzhaft. Im Nativpräparat bzw. in Kalilauge erkennt man die Pseudohyphen und Sporen von Candida. Bei rezidivierender Erkrankung ist die Kultur obligat. Bei Dysurie empfiehlt sich eine Urinuntersuchung.

Therapie der Wahl bei unkomplizierter akuter Vaginalmykose ist ein lokales Azol über 1–3 Tage. Alternativ kommen orale Triazole in Frage, z.B. einmalig Fluconazol 150 mg oder Itraconazol 2 x 200 mg. Bei immungeschwächten Patienten kann man die topische Therapie ggf. auf 7 Tage verlängern. Eine Partnerbehandlung ist nur notwendig, wenn der Verdacht auf eine sexuelle Übertragung besteht.

Bei rezidivierenden Vaginalmykosen kann man im Einzelfall zur Prophylaxe Fluconazol 1 x 200 mg/Woche einsetzen (Schuman 1997). Das Risiko einer Resistenzentwicklung ist gering (Sobel 2001, Vazquez 2001). Bei Non-albicans Spezies ist dagegen eine Fluconazol-Resistenz nicht selten. In diesem Fall stehen Itraconazol und Ketoconazol als Alternativen zur Verfügung.

Tabelle 4: Therapie der akuten, unkomplizierten Vaginalmykose (CDC 2006)
MedikamentDosierung
Butoconazol 2% Creme* 5 g intravaginal 1 x täglich über 3 Tage
Butoconazol 2% Creme* 5 g (Sustained Release) einmalig
Clotrimazol 1% Creme 5 g intravaginal 1 x täglich über 7-14 Tage
Clotrimazol Vaginaltabletten 100 mg 1 x täglich über 7 Tage
Clotrimazol Vaginaltabletten 100 mg 2 x täglich über 3 Tage
Miconazol 2 % Creme 5 g intravaginal 1 x täglich über 7 Tage
Miconazol Vaginalzäpfchen 100 mg 1 x täglich über 7 Tage
Miconazol Vaginalzäpfchen 200 mg 1 x täglich über 3 Tage
Miconazol Vaginalzäpfchen 1200 mg einmalig
Nystatin Vaginaltabletten 100.000 Einheiten 1 x täglich über 14 Tage
Tioconazol 6,5% Salbe* 5 g intravaginal einmalig
Terconazol 0,4% Creme* 5 g intravaginal 1 x täglich über 7 Tage
Terconazol 0,8% Creme* 5 g intravaginal 1 x täglich über 3 Tage
Terconazol Vaginaltabletten* 80 mg 1 x täglich über 3 Tage
Alternative
Fluconazol oral 150 mg einmalig
Cave: Öl-basierte intravaginale Präparate können Latexkondome erodieren
* nicht in Deutschland zugelassen

Bei rezidivierenden Vaginalmykosen kann man im Einzelfall zur Prophylaxe Fluconazol 1 x 200 mg/Woche einsetzen (Schuman 1997). Das Risiko einer Resistenzentwicklung ist gering (Sobel 2001, Vazquez 2001). Bei Non-albicans Spezies ist dagegen eine Fluconazol-Resistenz nicht selten. In diesem Fall stehen Itraconazol und Ketoconazol als Alternativen zur Verfügung.

HPV-assoziierte Erkrankungen

Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) sind sehr häufig. Über 50 % der sexuell aktiven Menschen hatten mit einem oder mehreren der über 100 HPV-Subtypen Kontakt. Die Infektion heilt bei Immunkompetenten in der Regel innerhalb einiger Monate wieder ab (Evander 1995, Ho 1998). Die chronische HPV-Infektion kann zu Condylomata acuminata (meist low-risk Subtypen 6 oder 11) sowie intraepithelialen und invasiven Neoplasien am unteren weiblichen Genitaltrakt (high-risk Subtypen 16 und 18) führen.

Bei HIV-infizierten Frauen besteht eine höhere Prävalenz und Inzidenz von HPV (Ahdieh 2001, Branca 2003), eine höhere HPV-Viruslast (Jamieson 2002), eine längere Persistenz von HPV (Sun 1997, Ahdieh 2000), häufiger Infektionen mit mehreren HPV-Subtypen (Levi 2004) sowie onkogenen Subtypen (Minkoff 1998, Uberti-Foppa 1998, McKenzie 2009). Gleichzeitig korreliert die Prävalenz und Persistenz von HPV mit Immunstatus und Viruslast (Palefsky 1999). Bei fortgeschrittener HIV-Infektion sind onkogene Subtypen häufiger (Luque 1999), und es kann zur HPV-Reaktivierung kommen (Strickler 2005). Auch die HPV-Viruslast, die mit der Persistenz korreliert, ist bei niedrigen CD4-Zahlen höher (Ahdieh 2001).

HPV-Diagnostik

Ein HPV-Test bei unauffälliger Zytologie ist als Ergänzung des zytologischen Primär-Screenings ab dem 30. Lebensjahr sinnvoll. Durch den HPV-Nachweis mittels Hybrid-Cap¬ ture-2-Assay/Hybridisierung (HC 2) oder PCR werden persistierende Hochrisiko-HPV-Infektionen identifiziert, bei denen ein erhöhtes Risiko für höhergradige Dysplasien besteht (Ronco 2010). Dabei ist in der Regel die Spezifität des HC2-Tests bei mindestens gleicher Sensitivität höher als jene der HPV-PCR. Die HPV-Testung, die u.a. von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe empfohlen wird, ist aber nur zur Risikoeinschätzung bei Dysplasien und unklaren zytologischen Befunden eine Kassenleistung (Leitlinien DGGG 2008).

Condylomata acuminata

HPV-assoziierte Condylome sind bei HIV-positiven Frauen häufiger und ihr Auftreten korreliert mit dem Immunstatus (Conley 2002, Silverberg 2002). Die Diagnose ist in der Regel eine Blickdiagnose. Eine Biopsie ist notwendig, wenn:
  • die Diagnose unklar ist
  • die Condylome nicht auf die Therapie ansprechen
  • die Condylome unter Therapie progredient sind
  • die Warzen pigmentiert, induriert, fixiert oder ulzeriert sind.
Zur Therapie siehe das STD-Kapitel.

Zervikale Dysplasie und Zervixkarzinom

HIV-infizierte Frauen haben ein signifikant höheres Risiko für kanzerogene HPV-assoziierte Veränderungen. Dies gilt vor allem zervikale Dysplasien, aber auch für Vulva oder die Perianalregion (Maiman 1998, Massad 1999). Vor ART-Einführung entwickelten 20 % der Frauen innerhalb von drei Jahren eine zervikale Dysplasie (Ellerbrock 2000). Häufigkeit und Schweregrad korrelieren mit schlechtem Immunstatus und hoher Viruslast (Davis 2001, Massad 2001, Schuman 2003). Hintergrund ist u.a. die höhere Prävalenz onkogener HPV-Subtypen sowie die erhöhte HP-Viruslast (insbesondere HPV-16) bei Frauen mit fortgeschrittener HIV-Infektion (Weissenborn 2003, Fontaine 2005, Harris 2005). Das Risiko eines invasiven Zervixkarzinoms ist bei HIV-infizierten Frauen etwa neunmal höher (Mbulaiteye 2003). Es gilt als AIDS-definierend. Die Inzidenz in den Studien WIHS und HERS lag bei 1,2 pro 1.000 Personenjahren (Phelps 2001, Massad 2004). Interessanterweise scheint das Risiko für Zervixkarzinome unabhängig von der CD4-Zellzahl zu sein. Neuere Studien zeigen keinen Rückgang durch ART (Dorrucci 2001, Moore 2002, Clifford 2005).

Anale Dysplasie

Bei HIV-Patientinnen tritt öfter eine multifokale Lokalisation einer HPV-Infektion auf (Abercombie 1995). Das Risiko, neben einer zervikalen Dysplasie auch eine anale Dysplasie aufzuweisen, ist daher erhöht. Die Prävalenz auffälliger zytologischer Abstrichen liegt bei bis zu 26 % (Rabkin 1992, Holly 2001). Die gründliche Inspektion der Analregion und ggf. Abstrich/HPV-Diagnostik sind empfehlenswert.

Diagnostik

Eine gynäkologisch/zytologische Vorsorgeuntersuchung sollte im ersten Jahr der Diagnose in halbjährlichen und dann bei unauffälligem Befund in jährlichen Abständen durchgeführt werden. Häufigere Untersuchungen sind indiziert, wenn:
  • der vorherige Pap-Abstriche auffällig war
  • eine HPV-Infektion vorliegt
  • nach Behandlung einer zervikalen Dysplasie
  • Patienten mit symptomatischer HIV-Infektion bzw. CD4-Zellen <200/µl
Im Fall einer Dysplasie ist das Risiko eines raschen Fortschreitens der Veränderung hoch. Auch nach der Behandlung eines präinvasiven Befundes sollte im ersten Jahr alle 3-4 Monate, danach alle 6 Monate ein Abstrich gemacht werden (ACOG 1993). Keine Routine sind derzeit noch der Analabstrich und die HPV-Diagnostik. Dennoch wird beides von Deutschen und Amerikanischen Fachgesellschaften empfohlen, spätestens wenn zervikal ein auffälliger Befund nachweisbar ist.

Therapie

Die Behandlung zervikaler Dysplasien (zervikale intraepitheliale Neoplasie/CIN) und Zervixkarzinomen ist bei HIV-positiven und –negativen Frauen die gleiche. HIV-Patientinnen haben allerdings ein erhöhtes Rezidiv-Risiko und sollten daher besonders engmaschig überwacht werden (Fruchter 1996, Heard 2005). Ziel der operativen Therapie bei zervikaler Dysplasie ist die vollständige Entfernung der Transformationszone mit allen neoplastischen Läsionen.
CIN I: Wenn Befund auf Ektozervix (gesichert durch Kolposkopie) beschränkt ist, Kontrolle in 6 Monaten. Bei Persistenz und ektozervikalem Befall CO2 –Laservaporisation. Bei endozervikalem Sitz großzügige Indikation zur Konisation.
CIN II: Im Abstand von 6 Monaten zytologische und kolposkopische Kontrolle. Bei Persistenz über 12 Monate Therapie wie CIN III.
CIN III: Operative Entfernung mittels Loop-Exzision oder Konisation, bei ektozervikaler Läsion ggf. Laservaporisation, endozervikale Curettage. Bei R1-Resektion individuell (Kinderwunsch?) Nachresektion diskutieren.


Tabelle 5: Management präinvasiver zervikaler Läsionen
StadiumManagement OP-Verfahren Konservativ/Kontrollen
CIN IKolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 MonateSchlingenkonisation, Laser (bei Befundpersistenz)bis zu 24 Monaten watch and wait
CIN IIKolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate Schlingenkonisation, Laser bis zu 12 Monaten watch and wait
CIN IIITherapie Konisation (Schlinge, Laser, Nadel, Messer) Immer behandeln, watch und wait nur in der Schwangerschaft (bei Konisation Risiko der Frühgeburt)
Ausdehnung in die tiefe Endozervix Kolposkopisch-zytologische Kontrolle Konisation (Schlinge, Laser oder Messer) bei CIN I möglich
Quelle: Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Stand 8/2008

Bei histologisch gesichertem CIN I sollte lediglich eine regelmäßige Verlaufskontrolle erfolgen. Dies gilt zunächst auch für CIN II und III in der Schwangerschaft. Bei über 12 Monaten persistierender CIN II und III außerhalb der Schwangerschaft ist eine Operation indiziert.


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