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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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31. HIV, Rheumatische Erkrankungen und ossäre Komplikationen

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Nils Venhoff, Ulrich A. Walker


HIV-Patienten haben ein erhöhtes Risiko muskuloskeletaler Erkrankungen, das allerdings stark variiert (Buskila 1990, Munoz 1991). In der „HAART-Ära“ gingen die rheumatischen Beschwerden zwar signifikant zurück, sind jedoch weiterhin prävalent und zum Teil auch qualitativ neuartig (Calabrese 2005). Das klinische Spektrum umfasst artikuläre, muskuläre und ossäre Symptome, metabolische Komplikationen und entzündliche Multisystemerkrankungen.

Arthralgien

Arthralgien sind auch bei HIV-infizierten Personen ein häufiges Symptom mit einer breiten Differentialdiagnose – sie können auch im Rahmen einer akuten HIV-Infektion auftreten (Hecht 2002). Die Prävalenz von Arthralgien insgesamt lag in prospektiven Studien bei 5 %, in retrospektiven Analysen bei 45 % (Buskila 1990, Munoz 1991). Meistens sind Knie-, Schulter- und Ellenbogengelenke betroffen.
In den folgenden Abschnitten werden die häufigsten Arthritisursachen bei HIV-infizierten Patienten vorgestellt.

Arthritis

Reaktive Arthritis

Bei der reaktiven Arthritis kommt es typischerweise nach einer Infektion zu einer Autoimmunreaktion mit artikulärer und extraartikulärer Manifestation. In den betroffenen Gelenken können keine Erreger, wohl aber deren Antigene oder DNS nachgewiesen werden. Eine Unterform der reaktiven Arthritis ist das Reiter-Syndrom, welches zusätzlich typische extraartikuläre Manifestationen aufweist: Urethritis/Cervicitis, Dysenteritis, Augenentzündung, Haut- und Schleimhautentzündung (Balanitis circinata, Keratoderma blennorrhagicum). Die Prävalenz einer reaktiven Arthritis ist mit bis zu 10 % sowohl in pädiatrischen als auch in adulten HIV-Kohorten erhöht. Die meisten Patienten leiden unter einer asymmetrischen Oligoarthritis überwiegend an den unteren Extremitäten. Sehr häufig finden sich Sehnenansatzbeschwerden (v.a. Achillessehne), seltener auch eine Sakroileitis. Die Beteiligung des Achsenskeletts scheint bei der HIV-assoziierten Spondylarthritis insgesamt seltener zu sein. HLA B27 findet sich bei der HIV-assoziierten reaktiven Arthritis ähnlich häufig wie bei nicht HIV-infizierten Patienten. Die Assoziation der Spondylarthropathien mit HLA B27 findet sich in weißen, nicht jedoch in schwarzafrikanischen Patienten. Das Krankheitsbild kann sich unter ART dramatisch bessern (McGonagle 2001); Sulfasalazin und anti-TNF-alpha Medikamente wurden ebenfalls erfolgreich verwendet (Gaylis 2003).

HIV-assoziierte Arthritis

Abzugrenzen von der reaktiven Arthritis ist die HIV-assoziierte Arthritis. Diese Arthritis ohne Reiter-Symptomatik (siehe oben) oder HLA-B27-Positivität kann zu jedem Zeitpunkt der HIV-Infektion auftreten und manifestiert sich überwiegend als Oligoarthritis der unteren Extremitäten (Mody 2003). Die typischerweise sterile Synovialflüssigkeit zeigt eine nur leicht erhöhte Leukozytenzahl, radiologische Veränderungen finden sich in der Regel nicht. Die HIV-assoziierte Arthritis ist meist selbstlimitierend mit einer Dauer von weniger als 6 Wochen.
Tabelle 1. Differentialdiagnose Reaktive Arthritis und HIV-assoziierte Arthritis
KriteriumReaktive ArthritisHIV-assoziierte Arthritis
GelenkbeteiligungAsymmetrische Oligoarthritis Variabel
EnthesopathieJaNein
Mukokutane BeteiligungJaNein
Synovia-Leukozyten/µl2.000–10.000500–2.000
HLA B27PositivNegativ
VerlaufChronisch oder rezidivierendSelbstlimitierend

Psoriasis und psoriatische Arthritis

Die Inzidenz liegt bei HIV-Patienten bei ca. 2 % (Mody 2003). Nicht selten korreliert die Schwere der Psoriasis mit dem Immunstatus. Die ART verbessert die HIV-assoziierte Psoriasis; umgekehrt kann diese bei fortgeschrittener HIV-Infektion generalisieren und sehr schwierig zu therapieren sein. Bei einigen HIV-Patienten wurden erfolgreich anti-TNF-alpha-Medikamente angewendet (Linardaki 2007).

Septische Arthritis

Obgleich die Immundefizienz ein Risikofaktor für septische Komplikationen im muskuloskeletalen System ist, werden muskuloskeletale Infektionen relativ selten bei HIV-Patienten beobachtet. In zwei großen Kohorten wurden unter 3.000 bzw. 4.000 Patienten nur 14 bzw. 30 Fälle muskuloskeletaler Infektionen registriert (Ventura 1997, Vassilopoulos 1997). Es scheint eine Assoziation der septischen Arthritis mit intravenösem Drogenkonsum, nicht aber mit der CD4-Zellzahl zu geben (Ventura 1997).
Die septische Arthritis befällt typischerweise die großen Gelenke der unteren Extremitäten junger Männer (Ventura 1997). Eiterorganismen überwiegen bei CD4-Zellzahlen über 250/µl, während opportunistische Erreger meist unter 100/µl beobachtet werden (Ventura 1997). Auch septische Tenosynovitiden und Bursitiden sind beschrieben. Unter den atypischen Mykobakterien verursachen M. avium intracellulare, M. haemophilum und M. kansasii am häufigsten Skelettinfektionen Die durch M. tuberculosis verursachte Arthritis scheint bei HIV-Infizierten nicht häufiger zu sein als bei HIV-negativen Individuen, kann jedoch nach Initiierung einer ART im Rahmen eines IRIS eher symptomatisch werden (Jellis 2002).
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Gelenkbeschwerden durch die antiretrovirale Therapie

Arthralgien, Monarthritis, Oligoarthritis und adhäsive Kapsulitis sind spezifisch mit Indinavir assoziiert (Brooks 2000c). Anders als im Urogenital-Trakt wurden in der Synovial-Flüssigkeit allerdings keine Indinavir-Kristalle entdeckt (Brooks 2000). Eine prospektive Erhebung lässt jedoch vermuten, dass Gelenkschmerz auch bei anderen PIs wie Ritonavir und Saquinavir auftreten kann (Florence 2002).

Gicht

Eine Hyperurikämie wurde bei bis zu 42 % der HIV-infizierten Patienten beobachtet. Die jährliche Inzidenz der Gicht liegt bei 0,5 % und damit höher als in der Normalpopulation (Creighton 2005). Die erhöhte Rate an Hyperurikämien ist einerseits eine mögliche Folge eines erhöhten Zellumsatzes bei ungebremster Virusreplikation, andererseits werden die Serum-Uratspiegel auch durch antiretrovirale Medikamente wie DDI beeinflusst. In einer eigenen multivariaten Kohortenanalyse waren erhöhte Harnsäurespiegel nicht nur mit bekannten Risikofaktoren assoziiert, sondern auch mit der Einnahme von D4T und DDI (Walker 2006). Grund könnte die mitochondrialen Toxizität sein – die Hemmung der mitochondrialen Atmungskette führt nämlich zu einer gesteigerten Bildung von Laktat, welches wiederum die Resorption von Harnsäure im Nierentubulus fördert. Eine aus der mitochondrialen Fehlfunktion resultierende ATP-Depletion begünstigt zudem die endogene Urat-Produktion im Purin-Nukleotid-Zyklus.

Myopathie

Muskuläre Beschwerden können bei HIV-Patienten vielfältiger Natur sein (siehe auch Kapitel Neuromuskuläre Erkrankungen). Eine akute Rhabdomyolyse ist die schwerwiegendste Komplikation, das Spektrum beinhaltet aber auch polymyositische Manifestationen, die Dermatomyositis, die Einschlußkörperchen-Myositis, die Stäbchenkörpermyopathie, das Wasting-Syndrom, bakterielle Infektionen im Sinne der Pyomyositis und die AZT-Myopathie als Nebenwirkung.

Eine Rhabdomyolyse kann im Rahmen der primären HIV-Infektion auftreten (Chariot 1994), aber auch Folge von Sekundärinfektionen oder auch ART-Nebenwirkung sein. Sowohl im Rahmen einer Abacavir-HSR (Fontaine 2005) als auch unter Raltegravir (Zembower 2008) wurden Rhabdomyolysen beobachtet. PIs interagieren mit einigen Statinen und können so eine Rhabdomyolyse triggern.

Eine Makro-CK wird unter Tenofovir bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet. Sie ist wahrscheinlich, wenn die Aktivität des CK-MB-Isoenzyms im Vergleich zur CK-Gesamtaktivität überproportional erhöht ist.

Früher war die AZT-Myopathie die häufigste Muskelkomplikation. Diese mitochondriale Myopathie ist wahrscheinlich spezifisch für AZT und manifestiert sich als Muskelschwäche sowohl unter dynamischer als auch statischer Belastung. Die Serum-CK ist meist normal. In der Histologie zeigen sich die charakteristischen Muskelschädigung mit sog. „Ragged-red fibres“ in der Gomori-Trichrom-Färbung, Cytochrom c-Oxidase negative Fasern in der Histochemie sowie elektronenmikroskopisch abnormaler Mitochondrienstruktur. Die AZT-Myopathie bildet sich nach einer Medikamentenpause innerhalb einiger Monate zurück und konnte im Mausmodel durch Uridin-Substitution positiv beeinflusst werden (Lebrecht 2008).

Die HIV-assoziierte Polymyositis kann in jedem Infektionsstadium auftreten, die Häufigkeit bei 4.998 Patienten lag bei 0,2 % (Johnson 2003). Die Serum-CK ist häufig erhöht, korreliert jedoch nicht mit der Schwere der Erkrankung. Typischerweise werden CD8-T-Lymphozyten beobachtet. In den endomysialen Lymphozyten wurden virales Antigen und Nukleinsäuren nachgewiesen. Die HIV-assoziierte Polymyositis ist weder klinisch noch histologisch von der idiopathischen Polymyositis zu unterscheiden, hat jedoch einen günstigeren Verlauf, da sie gut auf Immunsuppressiva anspricht und sogar spontan ausheilen kann (Johnson 2003).

Die Dermatomyositis und die Einschlußkörperchenmyositis wurden bei HIV-Patienten nur selten beobachtet. Bei der Einschlußkörperchenmyositis scheinen HIV-spezifische CD8-T-Zellen auf noch nicht näher definierte Antigene an der Muskelfaseroberfläche zu reagieren (Dalakas 2007).

Die Stäbchenkörpermyopathie (Nemaline Rod Myopathie) ist ebenfalls selten (Dalakas 1987). Die Patienten entwickeln eine progressive schmerzlose Muskelschwäche mit Muskelschwund und erhöhter Serum-CK. Die Muskelbiopsie zeigt atrophische Typ I-Fasern mit zahlreichen intrazytoplasmatischen „Stäbchen“. Trotz fehlender Entzündungszeichen kann die Muskelerkrankung auf Prednison ansprechen, was eine Immunpathogenese nahelegt.

Im Rahmen des Wasting-Syndroms findet sich oft eine schwere Muskelatrophie (Campa 2005). Die Muskelbiopsie zeigt eine diffuse, oder eine vorwiegende die Typ II Fasern betreffende Muskelfaseratrophie, Filamentuntergänge, oder eine milde neurogene Myopathie. Ein entzündliches Infiltrat ist untypisch.

Die Pyomyositis ist mikrobieller Natur und betrifft in erster Linie Männer mit niedriger CD4-Zellzahl (Patel 1997). Staphylococcus aureus ist der häufigste Erreger, aber auch diverse andere wurden isoliert (Patel 1997).

Multisystemerkrankungen

Vaskulitis

Die klinischen Merkmale vaskulitischer Erkrankungen bei HIV-Patienten entsprechen denen nicht infizierter Patienten. Eine Ausnahme ist eine rasch progrediente fokal nekrotisierende Vaskulitis der Aorta und anderer großer Arterien mit Aneurysmabildung und Rupturgefahr, die bei afrikanischen Patienten mit HIV-Infektion beschrieben wurde (Chetty 2000). Zu den Vaskulitiden mit Beteiligung der mittelgroßen Gefäße zählt die Panarteritis nodosa, die typischerweise gehäuft bei HBV-Koinfektion auftritt. Die kryoglobulinämische Vaskulitis, die sich mit palpabler Purpura, Mononeuritis multiplex, Arthralgien und Proteinurie präsentiert, findet sich dagegen gehäuft bei HIV/HCV-Koinfektion und spricht auf die Therapie mit IFN und Ribavirin an. Das Kawasaki-Syndrom wurde bei HIV-infizierten Kindern und Erwachsenen in Assoziation mit IRIS beschrieben. Der Morbus Behçet präsentiert sich wie auch bei nicht HIV-infizierten Patienten kompliziert, nach ART-Einleitung wurden sowohl Fälle von Remission als auch von Reaktivierung beschrieben (Cicalini 2004). Vaskulitiden stellen eine wichtige Differentialdiagnose zu vielen infektiösen Erkrankungen dar. Zur Diagnosesicherung sind die Bestimmung von ANCA, ANA und RF sowie die Gewebsbiopsie essentiell. Glukokortikoide und andere immunsuppressive Therapien wie z.B. intravenöse Immunglobuline und Cyclophosphamid kamen bei der Therapie schwerer vaskulitischer Komplikationen mit Beteiligung von Lunge, Nieren und ZNS erfolgreich zum Einsatz.

Diffuses infiltratives Lymphozyten Syndrom (DILS)

Das DILS kann mit dem Sjögren-Syndrom verwechselt werden, da beide Erkrankungen mit einer schmerzlosen Vergrößerung der Speichel- und Tränendrüsen sowie einer Sicca-Symptomatik einhergehen. Beim DILS kommt es zu einer peripheren CD8-Lymphozytose und einer antigen-getriggerten Infiltration von CD8-T-Lymphozyten in multiplen Organen. Das DILS findet sich in 3–4 % der HIV-infizierten ART-naiven Patienten. Es manifestiert sich typischerweise erst Jahre nach HIV-Serokonversion und reflektiert eine ausgeprägte Immunantwort gegen HIV. Im Vergleich zum Sjögren-Syndrom ist die Speicheldrüse beim DILS meist deutlicher vergrößert, was durch Kompression zur irreversiblen Lähmung des N. facialis führen kann. Während extraglanduläre Manifestationen beim DILS häufiger sind, finden sich Autoantikörper und Rheuma-Faktoren seltener (Basu 2006). Extraglanduläre Komplikationen sind eine lymphozytäre interstitielle Pneumonitis (LIP, 31 %), die Beteiligung von Skelettmuskulatur (26 %) und Leber (23 %) (Johnson 2003). Auch eine lokalisierte Form mit Befall des peripheren Nervensystems (Plexus lumbosacralis, periphere Nerven) wurde beschrieben (Chahin 2010). Die Muskelsymptome des DILS sind von denen der Polymyositis nicht zu unterscheiden. Eine ART ist meist effektiv und wahrscheinlich ursächlich für die zuletzt sinkende Inzidenz (Basu 2006). Niedrig dosierte Kortikosteroide zeigen sich effektiv bei der Behandlung der Drüsenschwellung und der Sicca-Symptomatik. Die LIP kann eine Prednisondosis bis zu 1 mg/kg/Tag erfordern.

Differentialdiagnostisch ist das DILS abzugrenzen von der Parotis-Lipomatose, die unter PIs beschrieben wurde. Dabei kommt es zu einer Schwellung der Drüse durch Fetteinlagerungen, möglicherweise in Folge der früher verwendeten, hohen Dosen von Ritonavir. Im Zweifel kann die Gallium-Szintigraphie die Parotis-Lipomatose (schwache Tracerakkumulation im Drüsengewebe) vom DILS (starke Traceraufnahme) unterscheiden. Eine weitere Differentialdiagnose für bilaterale Parotisschwellung sind benigne lymphoepitheliale Zysten (BLEC), die gehäuft bei HIV-Patienten beobachtet werden. Die meisten Patienten profitieren von ART, bei anderen ist eine Sklerosierungstherapie, in seltenen Fällen die Radiatio oder Operation erforderlich (Dave 2007).

Sarkoidose

Im natürlichen Verlauf der HIV-Infektion wird die Sarkoidose wahrscheinlich aufgrund der Bedeutung von CD4-T-Lymphozyten bei der Granulombildung nur selten beobachtet – am ehesten bei Patienten bei denen unter ART die CD4-Zellzahl deutlich angestiegen ist (Lenner 2001, Foulon 2004). Die meisten HIV-Patienten mit symptomatischer Sarkoidose haben CD4-Zellen über 200/µl. Mehrere Fallberichte beschrieben das Auftreten einer Sarkoidose im Rahmen eines IRIS. Das Intervall zwischen ART-Beginn und dem Auftreten von Symptomen ist bei einer pulmonalen Sarkoidose typischerweise länger (mehrere Monate) als bei granulombildenden Infektionen.

Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)

Typischerweise bessern sich die klinischen Symptome des SLE bei unbehandelter HIV-Infektion, was die wichtige Rolle von CD4-T-Zellen in der Pathogenese dieser Kollagenose unterstreicht (Chowdhry 2005). Dagegen kann es unter ART und Immunrekonstitution zur Manifestation oder Reaktivierung eines SLE kommen. Umgekehrt kann sich die HIV-Infektion auch erst im Rahmen der SLE-Therapie mit Immunsuppressiva klinisch demaskieren. Hinsichtlich Klinik und Laborparametern gibt es zudem viele Gemeinsamkeiten zwischen SLE und HIV-Infektion. Orale Ulzerationen, Sicca-Syndrom, Alopezie, Arthritis, Fieber und Neuropathien sind Merkmale beider Erkrankungen (Drake 2003). Der HIV-Antikörper-Test kann beim SLE-Patienten falsch positiv sein, er sollte unbedingt durch ein auf HIV-RNA basierendes Nachweissystem bestätigt werden. Zur Aktivitätsbestimmung des SLE ist der Nachweis erniedrigter C3 und C4 Komplementkomponenten bei gleichzeitig gesteigerten Komplementspaltprodukten sinnvoll, sowie die Bestimmung der Antikörper gegen Doppelstrang DNA.

Laborveränderungen

Bei HIV-Patienten kommt es nach Einleitung einer ART sowohl durch die polyklonale Stimulation von B-Lymphozyten als auch durch die Expansion naiver oder antigen- erfahrener T-Zellen vermehrt zu Autoimmunphänomenen (King 2004). Ausdruck dafür ist der positive Nachweis von Rheumafaktoren, Kälteagglutininen oder antinukleären Antikörpern (ANA). ANCA wurden ebenfalls in hoher Frequenz beschrieben. Die Komplementfaktoren sind meistens normal.

HIV ist wie andere Organismen auch ein bekannter Trigger für die Produktion von Antiphospholipid-Autoantikörpern. Während die mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziierten anti-β2-Glycoprotein I (GPI)-Autoantikörper bei bis zu 50 % aller Patienten beschrieben wurden (Loizou 2003), war das in funktionellen Tests gemessene Lupusantikoagulanz meistens negativ. Das Vollbild des Antiphospholipid-Syndroms ist bei HIV-Patienten dennoch selten. Dies dürfte damit zusammenhängen, dass Antikardiolipin-Autoantikörper häufig nur vorübergehend auftreten und unter ART wieder verschwinden.

Kryoglobuline (Typ II und III) wurden bei bis zu einem Drittel der HIV-Patienten nachgewiesen, sind jedoch bei HCV-Koinfektion noch wesentlich häufiger (Scotto 2006). Die Prävalenz der Kryoglobulinämie ist in der "HAART-Ära" allerdings rückläufig.

Antirheumatika bei HIV-Patienten

Nichtsteroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAIDs) können zur symptomatischen Linderung muskuloskeletaler Beschwerden verwendet werden. Falls eine antirheumatische Basistherapie eingeleitet werden muss, sollte Hydroxychloroquin (Quensyl® Tabletten, Dosis 3–4 mg/kg) und Sulfasalazin (Pleon® Tabletten 500 mg, einschleichend über 4 Wochen bis zu einer Erhaltungsdosis von max. 2 g tgl.) der Vorzug gegeben werden, da beide Medikamente keinen immunsuppressiven Effekt haben und die virale Replikation nicht fördern (Disla 1994). Hydroxychloroquin besitzt sogar eine gewisse antiretrovirale Aktivität (Sperber 1997), die allerdings nie in größeren Studien untersucht wurde. Methotrexat (10–20 mg 1x/Woche plus Folsäure 5–10 mg 48 Stunden nach MTX) war bei HIV-Patienten trotz seiner immunsuppressiven Eigenschaften ohne wesentliche Komplikationen erfolgreich (Maurer 1994). Fallberichte zeigen zudem, dass TNF-alpha-Blocker erfolgreich bei HIV-assoziierten Spondarthropathien eingesetzt werden können. In Bezug auf die HIV-Infektion könnten sie sogar einen positiven Effekt haben (Calabrese 2004). Auch HIV-infizierte Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthropathie profitierten von der anti-TNF-Therapie, ohne dass ein negativer Effekt auf die CD4-Zellzahl oder die HI-Viruslast festzustellen war (Cepeda 2008).

HIV und Knochenerkrankungen

Bei HIV-Patienten besteht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Prävalenz ossärer Komplikationen. Die häufigsten Krankheitsbilder sind die Osteoporose, die Osteomalazie, die Osteonekrose und die Osteomyelitis. Eine zusammenfassende Übersicht zu den Krankheitsbildern findet sich in Tabelle 3. Im folgenden Abschnitt werden nach einer kurzen Einführung in den Knochenstoffwechsel die Erkrankungen im Einzelnen besprochen.

Pathophysiologie des Knochenstoffwechsels

Knochen wird kontinuierlich umgebaut. Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten regulieren in konzertierter Interaktion die Knochenmasse, -architektur und -qualität. Osteoblasten generieren Osteoid und befinden sich normalerweise im funktionellen Gleichgewicht mit Zahl und Aktivität der knochenabbauenden Osteoklasten. Neben der Aufrechterhaltung der biomechanischen Eigenschaften des Knochens ist eine die Regulation des Knochenumbaus auch entscheidend für die Kalzium-Homöostase. Ein wichtiges Kopplungssystem zwischen Osteoblasten und Osteoklasten ist das RANK/RANKL/OPG-System. RANKL und sein Rezeptor RANK sind für die Osteoklastendifferenzierung essentiell. Osteoprotegerin (OPG), ein löslicher Rezeptor, ist in der Lage RANKL abzufangen und dadurch die Osteoklasten-Stimulation zu verhindern. Der Knochenstoffwechsel ist zudem reguliert durch Hormone, wie z.B. Parathormon, 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3, Calcitonin, Östrogene und Androgene. Auch lokale („Nischen“-) Faktoren wie IL-1 und IL-6, Prostaglandine, TNF-alpha, TGF, Koloniestimulierende Faktoren (CSF) und Interferon-γ spielen eine Rolle (Boyce 2007).

Beeinflussung des Knochenstoffwechsels durch HIV

HIV selbst scheint den Knochenstoffwechsel zu beeinflussen. Gleich mehrere Viruskomponenten können die Aktivität kultivierter Osteoblasten und Osteoklasten und damit den Knochenumsatz modifizieren. Auch wenn ein direkter zytopathischer Effekt durch HIV-1 nicht nachgewiesen werden konnte, können HIV-1 Glykoproteine (p55-gag und gp120) einen reduzierten Calciumeinbau sowie eine verminderte Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Osteoblasten induzieren (Cotter 2007, Cotter 2008). In infizierten Makrophagen induziert HIV-1 die Produktion von Makrophagen-CSF (M-CSF), was zusammen mit RANKL zur gesteigerten Osteoklastogenese führt. Auch die Hochregulierung vieler Zytokine (IFN-g, TNF-α, IL-1, -3 und -4) im Rahmen der HIV-Infektion steigert die M-CSF-Produktion. IL-1, TNF-α und TNF-b sind direkte Stimulatoren der Osteoklastogenese, und TNF-α induziert Apoptose in Osteoblasten (Gibellini 2008). Vor diesem Hintergrund ist es bemerkenswert, dass die ART keinen protektiven, sondern offenbar sogar einen ungünstigen Effekt auf den Knochenstoffwechsel hat (siehe unten).

Osteoporose bei HIV-Patienten

Charakteristika der Osteoporose sind der Verlust von Knochenmasse, eine gestörte Mikroarchitektur sowie eine gesteigerte Fragilität. Histologisch und röntgenologisch findet sich eine Abnahme der Knochentrabekel und eine Ausdünnung der Kortikalis, die zu Frakturen bei inadäquatem Trauma führen kann. Der Grad der Knochendichteminderung erlaubt eine Abschätzung des Frakturrisikos. Mess-Methode der Wahl ist die Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA). Aus der Abschwächung zwei unterschiedlich starker Röntgenstrahlen wird die in g/cm2 angegebene Knochenmineralmasse ermittelt. Dieser Absolutwert wird in Relation zu einer Referenzpopulation gesetzt und in Standardabweichungen angegeben. Der Vergleich mit der Knochendichte in einem 30-jährigen Referenzkollektiv gleichen Geschlechts („peak bone density“) ergibt den sog. T-Score, der Vergleich mit der altersentsprechenden Population den Z-Score. Die WHO definiert einen T-Score bis –1,0 als Normalbefund, im Bereich von –1,0 bis –2,5 spricht man von Osteopenie, bei Werten unterhalb –2,5 von einer Osteoporose.

Mehrere Kohortenstudien fanden bei HIV-infizierten Männern und Frauen eine pathologisch verminderte Knochenmineraldichte (KMD). In einer Studie mit 600 ART-naiven HIV-infizierten Patienten (Altersdurchschnitt 36 Jahre) lag die Osteopenie-Prävalenz mit ca. 25 % signifikant über der nicht infizierter adulter US-Amerikaner (Gallant 2004). Eine Metaanalyse bestätigte eine mit 15 % etwa 3-fach erhöhte Osteoporoseprävalenz (Brown 2006). Die in vitro Befunde, denen zufolge die HIV-Infektion selbst zum Knochendichteverlust beiträgt, werden gestützt durch Studien, die eine Assoziation zwischen Osteoporose mit erhöhter Viruslast (Fausto 2006) und der Erkrankungsdauer zeigten (Bruera 2003, Mondy 2003, Dolan 2006). Neben den bei HIV-Patienten häufig vorkommenden klassischen Risikofaktoren (Tabelle 2) begünstigt neben der HIV-Infektion selbst (siehe oben) auch die antiretrovirale Therapie die Osteoporose (siehe unten).

Auch wenn die exakten Mechanismen des Knochendichteverlusts bei HIV-Patienten noch nicht klar identifiziert sind, scheint eine multifaktorielle Genese sicher. Lange war nicht klar, ob die Knochendichteminderung klinisch relevant ist, d.h. zu einer Häufung pathologischer Frakturen führt. Mittlerweile zeigen jedoch mehrere Studien, dass HIV-Patienten ein erhöhtes Risiko für Frakturen der Wirbelsäule, der Hüfte und der Handgelenke haben (Triant 2008). In einer Kohorte mit 492 HIV-infizierten Patienten kam es bei 50 Personen (10 %) zu mindestens einer pathologischen Fraktur (Cazanave 2008). Nach im Mittel achtjähriger Beobachtungszeit von 105.706 Männern (davon 40.216 HIV-infiziert) in der Veterans Aging Cohort Study zeigte sich eine signifikant gehäufte Inzidenz von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen bei den HIV-infizierten Männern – nach Adjustierung für etablierte Risikofaktoren galt dies aber nur für Männer >50 Jahre (Womack 2010). Auch wenn es aufgrund der multiplen Einflussfaktoren und erschwerten Evaluationsbedingungen (große, heterogene Kohorten müssen über viele Jahre beobachtet werden) nach wie vor schwierig ist, fundierte Erkenntnisse über die Ätiologie der Knochenerkrankungen zu gewinnen, so sind diese Daten doch ein Fingerzeig, dieser Fragestellung zukünftig weiter nachzugehen.

Tabelle 2: Risikofaktoren für Osteopenie/Osteoporose
Ernährung / Lebensstil Vitamin D-Mangel*, verminderte Calciumaufnahme*, Zigarettenkonsum*, >16 g Alkohol/Tag*,
Immobilisation*, Fehlendes Muskeltraining*, Niedriges Körpergewicht/BMI*, Diabetes mellitus
Demographische FaktorenWeibliches Geschlecht, hohes Lebensalter
HormoneNiereninsuffizienz, Hyperparathyreoidismus*, Hyperthyreose, Hypogonadismus*, Oligomenorrhoe*, Postmenopause
MedikamenteGlukokortikosteroide, Antikonvulsiva, Opiate
Chronische EntzündungenRheumatoide Arthritis, andere Erkrankungen
AndereOsteoporose oder Fraktur in Familienanamnese
* erhöhte Prävalenz bei HIV-infizierten Personen

Einfluss der ART auf den Knochenstoffwechsel

Bei HIV-infizierten Patienten unter ART fanden sich – assoziiert mit einem KMD-Verlust an der Lendenwirbelsäule – Hinweise für eine Steigerung von Osteoklastogenese und Knochenumsatz verglichen mit nicht therapierten Patienten (Konishi 2005, Seminari 2005). Eine deutliche klinische Assoziation mit einer erhöhten Osteoporose-Wahrscheinlichkeit bei therapierten verglichen mit ART-naiven Patienten konnte auch in einer großen Metaanalyse festgestellt werden (Odds Ratio: 2,4) (Brown 2006). Im folgenden Abschnitt werden die Effekte der antiretroviralen Substanzklassen auf den Knochenstoffwechsel vorgestellt.

Proteaseinhibitoren

Eine Metaanalyse von 14 Studien zu den Effekten von PI auf die KMD fand eine leicht erhöhte Osteoporose-Wahrscheinlichkeit, verglichen mit nicht-PI-haltigen Therapien (Brown 2006). Sofern die Analyse auf Studien beschränkt wurde, in denen auf Einflussfaktoren adjustiert worden war, verschwanden die Unterschiede.

Einige neuere Studien fanden allerdings doch Hinweise auf einen KMD-Verlust unter PI-haltiger ART (Rivas 2008, Duvivier 2009). So zeigte sich in einer Substudie von ACTG A5202 unter Atazanavir/r ein signifikant größerer KMD-Verlust an der Wirbelsäule als im Efavirenz-Vergleichsarm, nicht jedoch an der Hüfte (McComsey 2010). Eine weitere randomisierte Studie an 71 ART-naiven Patienten fand im Gesamtkollektiv nach 48 Wochen an LWS und Hüfte eine signifikante KMD-Verminderung, die in den Therapiearmen unterschiedlich stark ausgeprägt war: PI/NRTI > PI/NNRTI > NNRTI/NRTI (Duvivier 2009). Der KMD-Verlust war auch in dieser Studie vor allem an der LWS lokalisiert. Im NNRTI/NRTI-Arm zeigte sich dagegen der KMD-Verlust an der Hüfte stärker ausgeprägt als an der LWS. Diese Studienergebnisse geben Anlass zu verschiedenen Hypothesen:

1. PI-haltige Regime scheinen besonders an der LWS zu KMD-Verlust zu führen.
2. Der überwiegend trabekuläre Knochen der LWS hat einen höheren Umsatz als der überwiegend kortikale Knochen des Oberschenkelhalses, was evtl. zu einem rascheren und damit schneller detektierbaren KMD-Verlust an der LWS führt.
3. Es wäre möglich, dass einige PIs eher den trabekulären als den kortikalen Knochenstoffwechsel beeinflussen. Die negativen Effekte der NRTIs scheinen dagegen eher den kortikalen als den trabekulären Knochenstoffwechsel zu betreffen.

Eine andere Studie mit insgesamt 106 ART-naiven Patienten konnte bei wiederholten DXA-Messungen über insgesamt 96 Wochen zwar eine signifikante KMD-Abnahme, jedoch keine Unterschiede zwischen einem NNRTI-Regime (Efavirenz plus AZT+3TC) und einem PI-Regime (Lopinavir/r plus AZT+3TC) feststellen. Hier wurde jedoch anders als bei den o.g. Studien die KMD nicht selektiv an Wirbelsäule und Schenkelhals gemessen (Brown 2009). Bei der Planung und auch Bewertung klinischer Studien ist dementsprechend auf die jeweilige Lokalisation/Methode der DXA-Messung zu achten.

NRTIs

Unter AZT, DDI und auch 3TC wurde in Wirbelsäulenschnitten von Mäusen eine Osteopenie mit erhöhter Osteoklastenzahl bei unveränderter Osteoblastenzahl beobachtet. Bei allen drei Substanzen ließ sich in vitro eine in Gegenwart von RANKL gesteigerte Osteoklastogenese nachweisen (Pan 2004+2006).

Bei Patienten mit AZT zeigte sich ein mittlerer jährlicher KMD-Verlust im Extremitätenbereich von 1,2 %, während Patienten unter D4T geringere Verluste zeigten (0,3–0,4%) (Jacobson 2008, McDermott 2005).

Eine Analyse von 357 HIV-infizierten Patienten zeigte, dass unter ABC/3TC-haltiger Therapie weder an der LWS noch am Schenkelhals eine KMD-Abnahme. Im TDF/FTC-Vergleichsarm fand sich dagegen in beiden Lokalisationen ein signifikanter KMD-Verlust nach 48 und 96 Wochen (Martin 2009). Vergleichbare Ergebnisse fanden sich in der ACTG A5224s Studie (McComsey 2010). Auch im Zusammenhang mit Tenofovir und DDI wurde ein pathologischer Einfluss auf die KMD beschrieben. Unter diesen Substanzen entwickelte sich ein stärkerer KMD-Verlust als unter DDI- und/oder Tenofovir-freier ART. Der höchste jährliche KMD-Verlust (2,04 %) fand sich unter Tenofovir-haltiger (Jacobson 2008). Es gibt zunehmend Hinweise, dass es sich bei der Knochendemineralisierung unter Tenofovir weniger um eine sekundäre Osteoporose, sondern vielmehr um eine medikamenteninduzierte Osteomalazie handelt.

Osteomalazie

Bei der Osteomalazie findet sich eine unzureichende Mineralisierung der Extrazellulärmatrix des Knochens. Diese entsteht meistens durch eine gestörte Aufnahme, Aktivierung oder Rezeptorwirkung von Vitamin D oder einen Mangel der Mineralisierungssubstrate Calcium und Phosphat. Bei HIV-infizierten Patienten findet sich wesentlich häufiger ein Vitamin D-Mangel als bei nicht infizierten Patienten.

Neben dieser „klassischen“ Pathogenese ist eine Osteomalazie auch unter Tenofovir beschrieben. Bereits in präklinischen Studien an Rhesusaffen und anderen Vertebraten hatte sich gezeigt, dass Tenofovir die kortikale Knochenmineralisierung beeinträchtigen kann (Castillo 2002). Bei Tieren und auch bei Menschen sind vor allem supratherapeutische Dosen oder Langzeitexposition mit einem renalen Phosphatverlust assoziiert, ähnlich einem Fanconi-Syndrom (FDA 2001, Gupta 2008). Eine klinische Studie hatte bereits nach 12 Wochen unter Tenofovir eine gestörte tubuläre Phosphat-Reabsorption sowie erhöhte alkalische Phosphatase-Spiegel gezeigt (Kinai 2005). Tenofovir wird über die humanen organischen Anionentransporter (HOAT 1 und 3) ins proximale Nierentubulusepithel aufgenommen. Hohe intratubuläre Medikamentenspiegel scheinen durch die Hemmung der DNA-Polymerase γ einen funktionell relevanten Verlust mitochondrialer DNA zu induzieren, was zu mitochondrialer Toxizität mit Dysfunktion des proximalen Tubulusepithels und renalem Phosphatverlust führen kann (Lebrecht 2009). In Makaken zeigten sich mit Rachitis und Osteomalazie vergleichbare Läsionen als Folge einer Tenofovir-induzierten Hypophosphatämie (van Rompay 2004). Die Gilead 903-Studie (Gallant 2004) offenbarte signifikant größere KMD-Verluste der LWS unter Tenofovir als unter D4T (2,2 versus 1 %), bei vergleichbarem Verlust im Bereich der Hüfte (2,8 vs. 2,4 %). Die Verluste traten v.a. zwischen Woche 24 und 48 auf und blieben bis Woche 144 ohne Progredienz. Selbst eine Nachbeobachtung bis Woche 288 zeigte keinen weiteren Verlust, wobei die Patienten allerdings mit Vitamin D3 (400 IE) und Calcium (630 mg) substituiert worden waren (Cassetti 2007). Bei Kindern und Erwachsenen gibt es mittlerweile Fallberichte zu Hypophosphatämie, Knochenschmerzen, KMD-Verlust und Pseudofrakturen. Nicht selten bestand eine begleitende Nierenfunktionseinschränkung. Nach Wechsel auf ein Tenofovir-freies Regime war die Klinik meist rückläufig (Cassetti 2007, Bengleil 2008, Wanner 2009).

NNRTIs

In mehreren Studien wurde kein pathologischer Effekt NNRTI-basierter Therapieregime auf die KMD festgestellt (Bongiovanni 2006, Cazanave 2008, Dolan 2004). In einer randomisierten Studie an ART-naiven Patienten, in denen es unter AZT/3TC+LPV/r zu einem signifikant größeren KMD-Verlust als unter Nevirapin+ LPV/r kam, wurde sogar ein protektiver Effekt von Nevirapin diskutiert (van Vonderen 2009).

Prophylaxe und Therapie des Knochenmineralverlustes

Von der EACS wurden im Jahr 2009 erstmals Leitlinien für Screening, Prophylaxe und Therapie von Knochenerkrankungen bei HIV-Patienten erstellt (EACS 2009). In die Therapieentscheidung geht neben manifesten Frakturen, Patientenalter und Knochendichte die 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine Schenkelhalsfraktur mit ein, welche sich mit Hilfe des WHO fracture risk assessment tool (FRAX) schnell kalkulieren lässt (http://www.shef.ac.uk/FRAX/).

Die Prophylaxe und Therapie besteht unter anderem in der Reduktion der klassischen Risikofaktoren in Form von Beendigung von Nikotinkonsum, reduziertem Alkoholkonsum und verbesserter Vitamin D- und Calciumaufnahme. Da auch ein niedriger BMI ein Risikofaktor für Osteoporose ist, sollte ein adäquates Körpergewicht angestrebt werden. Relevant ist zudem die Senkung des Sturzrisikos. Regelmäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung, Muskelkraft und Koordination zu fördern wird empfohlen, Immobilisation sollte vermieden werden. Die Studienlage über den Erfolg beim Einsatz von Hüftprotektoren ist inkonsistent. Auch hier ist der Ausgleich eines Vitamin D-Mangels (< 20 ng/ml), der mit einer proximalen Muskelschwäche, erhöhtem Sturzrisiko und erhöhter Mortalität einhergeht zu bedenken. Bisphosphonate reduzieren die Knochenresorption und steigern die KMD bei HIV-infizierten Patienten. Verglichen mit der alleinigen Vitamin D/Calcium-Substitution wurde Alendronat gut toleriert und führte zu einem signifikanten KMD-Anstieg (McComsey 2007). Ähnliche Daten finden sich für Zoledronat, welches in einer placebokontrollierten Studie zu einer signifikant stärkeren KMD-Zunahme an LWS (8,9 versus 2,6 %) und Hüfte (3,8 versus 0,8 %) führte (Bolland 2007). Ob die präventive Gabe von Bisphosphonaten auch bei HIV-infizierten Patienten Frakturen verhindert und wie hoch das Osteonekroserisiko unter Langzeitanwendung ist, ist jedoch unklar. Raloxifen, ein knochenselektiver Östrogen-Rezeptor-Agonist, ist für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Bei der Anwendung bei HIV-infizierten Frauen ist Vorsicht geboten, da die Substanz Cytochrom P 450 3A4 hemmt, und dadurch PI-Spiegel erhöhten kann. Andere Substanzen wie Teriparatide (ein aktives Fragment des Parathormons), Calcitonin und Hormonersatztherapie mit Progesteron oder Östrogen wurden nicht gezielt bei HIV-infizierten Personen untersucht und können daher nicht in der Standardtherapie der Osteoporose empfohlen werden.

Osteonekrose

Eine Osteonekrose resultiert aus einem avaskulären, ischämischen Untergang zellulärer Knochenkomponenten. HIV-infizierte Patienten haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein etwa 100-fach erhöhtes Risiko. Mittels MRT-Untersuchungen wurde eine Osteonekrose bei 4,4 % der HIV-Patienten gesichert (Miller 2002). Am Femurkopf, der häufigsten Lokalisation, beträgt die jährliche Inzidenz asymptomatischer und symptomatischer Osteonekrosen 0,7 bzw. 0,3 % (Morse 2007). Die häufig bilateral auftretende Hüftkopfnekrose verläuft also oft asymptomatisch, dürfte aber auch mit Nekrosen anderer Knochen assoziiert sein. Ca. 11 % der zunächst asymptomatischen Patienten benötigen im Verlauf einen Hüftgelenksersatz (Morse 2007). Als Risikofaktoren wurden chronische Entzündungen, Kortikosteroidbehandlung und der Nachweis von Anti-Cardiolipin-Autoantikörpern identifiziert. Diese Risikofaktoren wurden jedoch nicht in allen Studien bestätigt (Miller 2002, Morse 2007). Auch die zuerst beschriebene Assoziation von Osteonekrose mit PIs und der durch sie induzierten Hypertriglyceridämie wurde in Folgestudien nicht verifiziert (Miller 2002). Neben einer konsequenten Entlastung des betroffenen Gelenks besteht die operative Option in einer Hüftkopfentlastung durch Pridie-Bohrung oder einem künstlichen Gelenkersatz.

Osteomyelitis

Knocheninfektionen scheinen im Vergleich zu Gelenkinfektionen bei niedrigeren CD4-Zellzahlen aufzutreten. Staphylococcus aureus ist zwar der häufigste Erreger, aber bakterielle Mischinfektionen kommen bei einem beachtlichen Anteil der HIV-assoziierten Osteomyelitiden vor (Vassilopoulos 1997, Ventura 1997).

Tabelle 3. Knochenerkrankungen bei HIV-Infektion
Osteopenie/-poroseOsteomalazieOsteonekrose
Charakteristika
KMD vermindert, Frakturrisiko erhöht
Asymptomatisch bis zum Auftreten von Frakturen
Häufig bei HIV-Patienten
Prävalenz: Osteopenie 60 %,
Osteoporose 10-15%
Multifaktorielle Ätiologie
Gestörte Knochenmineralisierung
Frakturrisiko erhöht
Knochenschmerzen
Pseudofrakturen (Looser-Zonen)
Hohe Prävalenz von Vitamin D-Mangel
bei HIV-inf. Patienten
Avaskulärer Knocheninfarkt
Akuter Knochenschmerz
Selten, aber bei HIV-Patienten gehäuft
Häufigste Lokalisation Femurkopf
Risikofaktoren
Klassische Risikofaktoren1
10-Jahreswahrscheinlichkeit für Schenkelhalsfraktur (FRAX)
• Alter > 40 Jahre
• HIV als Risikofaktor
• Evaluierung alle 2 Jahre
DEXA bei Patienten ≥ 1 der folgenden Gruppen3:
• Postmenop. Frauen
• Männer ≥ 50 Jahre
• pathologische Fraktur
• Hypogonadismus
• Glukokortikoide
Diätfehler
Mangelnde Sonnenlichtexposition
Dunkle Haut
Malabsorption
Renaler Phosphatverlust
(Fanconi-Syndrom) unter Tenofovir
Fortgeschrittene HIV-Infektion (CD4-Nadir)
Glukokortikoid-Therapie
i.v.-Drogenkonsum
Alkohol
Bisphosphonate
(Kieferosteonekrose)
Sichelzellerkrankung
Diagnostik
DEXA-Scan
Röntgen LWS/BWS
Ausschluss sekundärer Ursachen2
Serum: Vitamin D3, Calcium, Phosphat,
alk. Phosphatase (knochenspezifisch),
PTH-Spiegel
Bei Hypophosphatämie/Phosphaturie
an Fanconi-Syndrom denken
Magnetresonanztomographie
Therapie
Vitamin D3 800–2000IE, Calcium 1000 mg/Tag
Bisphosphonate
Sturzrisiko senken, Hüftprotektoren
Vitamin D3/ Calcium
Behandlung sekundärer Ursachen
Ggf. Tenofovir absetzen
Konservativ: Gewichtsentlastung, Gelenkschonung
Operativ: Pridie-Bohrung, Knochentransplantation,
Totalendoprothese
1 Alter, weiblich, Hypogonadismus, Schenkelhalsfraktur in FA, BMI ≤19kg/m², VitD-Mangel, Rauchen, Immobilisation, Alkohol, Glukokortikoide (>5mg/Tag für >3 Monate)
2 Hyperparathyreoidimus, Hyperthyreose, Malabsorption, Hypogonadismus/Amenorrhoe, Autoimmun-Erkrankungen, chronisch entzündliche Erkrankungen, Diabetes mellitus, Lebererkrankung
3 wenn T-Score normal, Wiederholung nach 3-5 Jahren in Gruppe 1+2, kein Re-Screening in Gruppe 3+4 solange Risikofaktoren unverändert, Re-Screening Gruppe 5 bei fortgesetzter Steroidtherapie KMD=Knochenmineraldichte; FRAX www.shef.ac.uk/FRAX/

Literatur

Arnsten JH, Freeman R, Howard AA, et al. Decreased bone mineral density and increased fracture risk in aging men with or at risk for HIV infection. AIDS 2007; 21:617-23.
Basu D, Williams FM, Ahn CW, et al. Changing spectrum of the diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome. Arthritis Rheum 2006; 55:466-72.
Bengleil AS, Kambraki M, Al Fituri O, et al. Tenofovir toxicity in children: two clinical cases. J Intl AIDS Soc 2008; 11: P214.
Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD, et al. Clinical Review: low body weight mediates the relationship between HIV infection and low bone mineral density: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4522-8.
Bongiovanni M, Fausto A, Cicconi P, et al: Non-nucleoside-reverse-transcriptase-inhibitor-based HAART and osteoporosis in HIV-infected subjects. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 485-6.
Boyce BF, Xing L: Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin. Arthritis Res Ther 2007; 9 Suppl 1, S1.
Brooks JI, Gallicano K, Garber G, et al. Acute monoarthritis complicating therapy with indinavir. AIDS 2000; 14:2064 -5.
Brown TT, McComsey GA, King MS, et al. Loss of bone mineral density after antiretroviral therapy initiation, independent of antiretroviral regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 51: 554-61.
Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006; 20: 2165-74.
Bruera D, Luna N, David DO, et al. Decreased bone mineral density in HIV-infected patients is independent of antiretroviral therapy. AIDS 2003; 17: 1917-23.
Buskila D, Gladman DD, Langevitz P, et al. Rheumatologic manifestations of infection with the HIV. Clin Exp Rheumatol 1990; 8:567-73.
Calabrese LH, Kelley DM, Myers A, et al. Rheumatic symptoms and human immunodeficiency virus infection. The influence of clinical and laboratory variables in a longitudinal cohort study. Arthritis Rheum 1991; 34:257-63.
Calabrese LH, Kirchner E, Shrestha R. Rheumatic complications of HIV infection in the era of HAART: emergence of a new syndrome of immune reconstitution and changing patterns of disease. Semin Arthritis Rheum 2005; 35:166-74.
Calabrese LH, Zein N, Vassilopoulos D. Safety of antitumour necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Ann Rheum Dis 2004; 63 Suppl 2:ii18-24.
Campa A, Yang Z, Lai S, et al. HIV-related wasting in HIV-infected drug users in the era of HAART. Clin Infect Dis 2005; 41:1179-85.
Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007; 8: 164-72.
Castillo AB, Tarantal AF, Watnik MR, et al. Tenofovir treatment at 30 mg/kg/day can inhibit cortical bone mineralization in growing rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Orthop Res 2002 ; 20: 1185-9.
Cazanave C, Dupon M, Lavignolle-Aurillac V, et al. Reduced bone mineral density in HIV-infected patients: prevalence and associated factors. AIDS 2008; 22: 395-402.
Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML, Weisman MH, Reveille JD. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2008; 67:710-2.
Chahin N, Temesgen Z, Kurtin PJ, et al. HIV lumbosacral radiculoplexus neuropathy mimicking lymphoma: Diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome (DILS) restricted to nerve? Muscle Nerve 2010; 41:276-82.
Chariot P, Ruet E, Authier FJ, et al. Acute rhabdomyolysis in patients infected by human immunodeficiency virus. Neurology 1994; 44:1692-6.
Chetty R, Batitang S, Nair R. Large artery vasculopathy in HIV-positive patients: another vasculitic enigma. Hum Pathol 2000; 31:374-9.
Chowdhry IA, Tan IJ, Mian N, et al. Systemic lupus erythematosus presenting with features suggestive of HIV infection. J Rheumatol 2005; 32:1365-8.
Cicalini S, Gigli B, Palmieri F. Remission of Beh√ßet’s disease and keratoconjunctivitis sicca in an HIV-infected patient treated with HAART. Int J STD AIDS 2004; 15:139-40.
Cotter EJ, Ip HS, Powderly WG, et al. Mechanism of HIV protein induced modulation of mesenchymal stem cell osteogenic differentiation. BMC Musculoskelet Disord 2008; 9: 33.
Cotter EJ, Malizia AP, Chew N, et al. HIV proteins regulate bone marker secretion and transcription factor activity in cultured human osteoblasts with consequent potential implications for osteoblast function and development. AIDS Res Hum Retroviruses 2007; 23: 1521-30.
Creighton S, Miller R, Edwards S, et al. Is ritonavir boosting associated with gout? Int J STD AIDS 2005; 16:362-364. Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, et al. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine therapy. N Engl J Med 1990; 322: 1098-105.
Dalakas MC, Pezeshkpour GH, Flaherty M. Progressive nemaline (rod) myopathy associated with HIV infection. N Engl J Med 1987; 317:1602-3.
Dalakas MC, Rakocevic G, Shatunov A, et al. Inclusion body myositis with human immunodeficiency virus infection: Four cases with clonal expansion of viral-specific T cells. Ann Neurol 2007, 61:466-75.
Dave SP, Pernas FG, Roy S. The benign lymphoepithelial cyst and a classification system for lymphocytic parotid gland enlargement in the pediatric HIV population. Laryngoscope 2007; 117: 106-13.
Disla E, Rhim HR, Reddy A, et al. Improvement in CD4 lymphocyte count in HIV-Reiter’s syndrome after treatment with sulfasalazine. J Rheumatol 1994; 21:662-4.
Dolan SE, Huang JS, Killilea KM, et al. Reduced bone density in HIV-infected women. AIDS 2004; 18: 475-83.
Dolan SE, Kanter JR, Grinspoon S. Longitudinal analysis of bone density in HIV-infected women. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2938-45.
Drake WP, Byrd VM, Olsen NJ. Reactivation of systemic lupus erythematosus after initiation of HAART for AIDS. J Clin Rheumatol 2003; 9:176-80.
Duvivier C, Kolta S, Assoumou L, et al. ANRS 121 Hippocampe study group. Greater decrease in bone mineral density with protease inhibitor regimens compared with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens in HIV-1 infected naive patients. AIDS 2009; 23: 817-24.
EACS-Guidelines 2009: www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/EACS-EuroGuidelines-200FullVersion.pdf
Fausto A, Bongiovanni M, Cicconi P, et al. Potential predictive factors of osteoporosis in HIV-positive subjects. Bone 2006; 38: 893-7.
Florence E, Schrooten W, Verdonck K, et al. Rheumatological complications associated with the use of indinavir and other protease inhibitors. Ann Rheum Dis 2002; 61:82-4.
Fontaine C, Guiard-Schmid JB, Slama L, et al. Severe rhabdomyolysis during a hypersensitivity reaction to abacavir in a patient treated with ciprofibrate. AIDS 2005; 19:1927-8.
Foulon G, Wislez M, Naccache JM, et al. Sarcoidosis in HIV-infected patients in the era of HAART. Clin Infect Dis 2004; 38:418-25.
Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292: 191-201.
Gaylis N. Infliximab in the treatment of an HIV positive patient with Reiter’s syndrome. J Rheumatol 2003;30:407–11.
Gibellini D, De Crignis E, Ponti C, et al. HIV-1 triggers apoptosis in primary osteoblasts and HOBIT cells through TNFalpha activation. J Med Virol 2008; 80: 1507-14.
Gupta SK. Tenofovir-associated Fanconi syndrome: review of the FDA adverse event reporting system. AIDS Patient Care STDS 2008; 22: 99-103.
Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002; 16:1119-29.
Jacobson DL, Spiegelman D, Knox TK, et al. Evolution and predictors of change in total bone mineral density over time in HIV-infected men and women in the nutrition for healthy living study. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 49, 298-308.
Jellis JE. Human immunodeficiency virus and osteoarticular tuberculosis. Clin Orthop Relat Res 2002; 398:27-31.
Johnson RW, Williams FM, Kazi S, et al. HIV-associated polymyositis: a longitudinal study of outcome. Arthritis Rheum 2003; 49:172-8.
King C, Ilic A, Koelsch K, et al. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell 2004; 117:265-77.
Kinai E, Hanabusa H. Renal tubular toxicity associated with tenofovir assessed using urine-beta 2 microglobulin, percentage of tubular reabsorption of phosphate and alkaline phosphatase levels. AIDS 2005; 19: 2031-3.
Konishi M, Takahashi K, Yoshimoto E, et al. Association between osteopenia/osteoporosis and the serum RANKL in HIV-infected patients. AIDS 2005; 19: 1240-1.
Lebrecht D, Deveaud C, Beauvoit B, et al. Uridine supplementation antagonizes zidovudine-induced mitochondrial myopathy and hyperlactatemia in mice. Arthritis Rheum 2008; 58:318-26.
Lebrecht D, Venhoff AC, Kirschner J, et al. Mitochondrial tubulopathy in tenofovir disoproxil fumarate-treated rats. J AIDS 2009; 51: 258-63.
Lenner R, Bregman Z, Teirstein AS, et al. Recurrent pulmonary sarcoidosis in HIV-infected patients receiving HAART. Chest 2001; 119:978-81.
Linardaki G, Katsarou O, Ioannidou P, et al. Effective etanercept treatment for psoriatic arthritis complicating concomitant HIV and hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2007; 34:1353-5.
Loizou S, Singh S, Wypkema E, et al. Anticardiolipin, anti-beta(2)-glycoprotein I and antiprothrombin antibodies in black South African patients with infectious disease. Ann Rheum Dis 2003; 62:1106-11.
Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavir-Lamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009; 49: 1591-601.
Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. A simplification trial switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to once-daily fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with virological suppression. J AIDS 2009; 51: 290-7.
Maurer TA, Zackheim HS, Tuffanelli L, et al. The use of methotrexate for treatment of psoriasis in patients with HIV infection. J Am Acad Dermatol 1994; 31:372-5.
McComsey GA, Kendall MA, Tebas P, et al. Alendronate with calcium and vitamin D supplementation is safe and effective for the treatment of decreased bone mineral density in HIV. AIDS 2007. 21, 2473-82.
McComsey G, Kitch D, Daar E, et al. Bone and limb fat outcomes of ACTG A5224s, a substudy of ACTG A5202: A prospective, randomized, partially blinded Phase III Trial of ABC/3TC or TDF/FTC with EFV or ATV/r for initial treatment of HIV-1 Infection. Abstract 106 LB, 17th CROI 2010, San Francisco.
McDermott AY, Terrin N, Wanke C, et al. CD4+ cell count, viral load, and highly active antiretroviral therapy use are independent predictors of body composition alterations in HIV-infected adults: a longitudinal study. Clin Infect Dis 2005; 41: 1662-70.
McGonagle D, Reade S, Marzo-Ortega H et al. Human immunodeficiency virus associated spondyloarthropathy: pathogenic insights based on imaging findings and response to highly active antiretroviral treatment. Ann Rheum Dis 2001;60:696–8.
Miller KD, Masur H, Jones EC, et al. High prevalence of osteonecrosis of the femoral head in HIV-infected adults. Ann Intern Med 2002; 137:17-25.
Mody GM, Parke FA, Reveille JD. Articular manifestations of HIV infection. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:265-87.
Mondy K, Yarasheski K, Powderly WG, et al. Longitudinal evolution of bone mineral density and bone markers in human immunodeficiency virus-infected individuals. Clin Infect Dis 2003; 36: 482-90.
Morse CG, Mican JM, Jones EC, et al. The incidence and natural history of osteonecrosis in HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2007; 44:739-48.
Munoz FS, Cardenal A, Balsa A, et al. Rheumatic manifestations in 556 patients with HIV infection. Semin Arthritis Rheum 1991; 21:30-9.
Pan G, Wu X, McKenna MA, et al. AZT enhances osteoclastogenesis and bone loss. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20: 608-20.
Pan G, Yang Z , Ballinger SW, et al. Pathogenesis of osteopenia/osteoporosis induced by highly active anti-retroviral therapy for AIDS. Ann N Y Acad Sci 2006; 1068: 297-308.
Patel SR, Olenginski TP, Perruquet JL, et al. Pyomyositis: clinical features and predisposing conditions. J Rheumatol 1997; 24:1734-8.
Pouchot J, Simonpoli AM, Bortolotti V et al. Painful articular syndrome and human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 1992;152:646–9.
Rivas P, Gorgolas M, Garcia-Delgado R, et al. Evolution of bone mineral density in AIDS patients on treatment with zidovudine/lamivudine plus abacavir or lopinavir/ritonavir. HIV Med 2008; 9: 89-95.
Scotto G, Cibelli DC, Saracino A, et al. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection. J Infect 2006; 52:294-9.
Seminari E, Castagna A, Soldarini A, et al. Osteoprotegerin and bone turnover markers in heavily pretreated HIV-infected patients. HIV Med 2005; 6: 145-50.
Sperber K, Chiang G, Chen H et al. Comparison of hydroxychloroquine with zidovudine in asymptomatic patients infected with human immunodeficiency virus type 1. Clin Ther 1997;19:913–23.
Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al: Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000; 14: F63-F67.
Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-HIV-infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-504.
Van Rompay KK, Brignolo LL, Meyer DJ, et al. Biological effects of short-term or prolonged administration of 9-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine (tenofovir) to newborn and infant rhesus macaques. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1469-87.
van Vonderen MG, Lips P, van Agtmael MA, et al. First line zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir leads to greater bone loss compared to nevirapine/lopinavir/ritonavir. AIDS 2009; 23:1367-76.
Vassilopoulos D, Chalasani P, Jurado RL, et al. Musculoskeletal infections in patients with HIV infection. Medicine (Baltimore) 1997; 76:284-94.
Ventura G, Gasparini G, Lucia MB, et al. Osteoarticular bacterial infections are rare in HIV-infected patients. 14 cases found among 4,023 HIV-infected patients. Acta Orthop Scand 1997; 68:554-8.
Walker UA, Hoffmann C, Enters M et al. High serum urate in HIV-infected persons: the choice of the antiretroviral drug matters. AIDS 2006; 20:1556-8.
Wanner DP, Tyndall A, Walker UA. Tenofovir induced osteomalacia. Clin Exp Rheumatol 2009; 27: 1001-3.
Withrington RH, Cornes P, Harris JR et al. Isolation of HIV from synovial fluid of a patient with reactive arthritis. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294:484.
Zembower TR, Gerzenshtein L, Coleman K, et al Severe rhabdomyolysis associated with raltegravir use. AIDS 2008; 22: 1382-4.
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