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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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33. HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie

HIV-assoziierte Thrombozytopenie  vorheriges Kapitel    nächstes Kapitel Neuromuskuläre Erkrankungen

Christian Eggers und Thorsten Rosenkranz


HIV-Enzephalopathie

Die HIV-Enzephalopathie (HIVE) beruht auf einer Infektion des ZNS mit HIV. Dabei repliziert das Virus auf hohem Niveau in Makrophagen und Mikrogliazellen des Hirnparenchyms. Neurone sind nicht sicher infiziert, jedoch kommt es über immunpathologische Mechanismen zur Funktions- und strukturellen Störung dieser Zellen. Das ZNS ist bei der HIVE bezüglich Virusreplikation und viraler Quasispezies ein vom hämatolymphatischen System partiell unabhängiges Kompartiment (Eggers 2003). Mit HIVE oft synonym verwendete Begriffe sind: AIDS-Demenz-Komplex, HIV-assoziierte Demenz und HIV-assoziierter kognitiv-motorischer Kom­plex (englisch meist HIV dementia). Die 2007 aktualisierte Stadieneinteilung und Nomenklatur der HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen führte die Kategorie eines asymptomatic neurocognitive impairment neu ein (Antinori 2007).

Ohne ART erkranken 15-20 % der Patienten an der HIVE. Durch ART ist die Inzidenz zurückgegangen, wenngleich geringer als bei anderen AIDS-Manifestationen (Dore 2003). Mit steigender Lebenserwartung nimmt die Prävalenz neurokognitiver Störungen bei HIV-Patienten zu – sie wird derzeit auf 20–50 % geschätzt (Sacktor 2002). Die HIVE ist mit verkürztem Überleben assoziiert (Sevigny 2007). Während die prinzipielle Behandelbarkeit der HIVE durch die ART unstrittig ist, sind Maß und die Dauerhaftigkeit dieser Effekte noch unsicher. Verschiedene Autoren berichten über Patienten mit supprimierter Plasma-Viruslast, die chronisch progrediente und teils fluktuierende kognitive Störungen entwickelten (Brew 2004, Antinori 2007, Canestri 2010). Längsschnittuntersuchungen zum Verlauf kognitiver Störungen bei asymptomatischen HIV-Patienten ergaben überwiegend stabile kognitive Leistungen über fünf Jahre (Cole 2007). Patienten mit initial niedriger CD4-Zellzahl zeigten auch Jahre nach ART-Beginn schlechtere kognitive Leistungen als HIV-Negative, allerdings mit Besserungstendenz im Verlauf (McCutchan 2007). Auch bei Patienten mit lang anhaltender stabiler Virussuppression sind subjektive Klagen über verminderte Hirnleistung und neuropsychologisch objektivierbare Leistungseinbußen bis hin zur HIV-assoziierten Demenz häufig (Simioni 2010).

Während die schweren Ausprägungen der HIVE, wie sie vor der "HAART-Ära" üblich waren, bei antiretroviral behandelten Patienten selten sind (Price 2008), ist heute eher mit leichteren kognitiven Störungen zu rechnen, die auch schon bei geringem Immundefekt auftreten (Sacktor 2001, Dore 2003).

In früheren Untersuchungen waren vor allem der Verlauf der Plasma-Viruslast und der CD4-Zellzahlen signifikante Prädiktoren der Entwicklung einer HIVE. Dieses konnten neuere, longitudinale Studien an initial nicht dementen HIV-Patienten überraschenderweise nicht bestätigen. Vielmehr erwiesen sich Bildungsgrad, eine vorbestehende schwere Immusuppression oder AIDS, höheres Alter und erhöhte Plasmakonzentrationen von TNF-alpha und MCP-1 als prädiktiv (Robertson 2007, Bhaskaran 2008, Sevigny 2004). Die Entwicklung und Persistenz der HIVE trotz systemisch "funktionierender" Therapie ist eventuell erklärbar durch chronisch erhöhte Parameter der Immunaktivierung (z.B. Neopterin) im ZNS (Eden 2007), was eine gewisse "Abkoppelung" der Vorgänge im Gehirn von denen im systemischen Kompartiment nahelegt. Risikofaktoren für die Entwicklung einer HIVE sind zudem höheres Alter, Drogenabusus und vermutlich Koinfektion mit HCV.

Jüngere Arbeiten berichten über die Entwicklung einer teils schweren HIVE bei Patienten mit systemisch gut supprimierter Viruslast, wobei im Liquor eine hohe Viruslast bestand (Venkataramana 2006, Canestri 2010). Histopathologisch waren zahlreiche perivaskulär und im Parenchym, teils in unmittelbarer Nähe zu Neuronen gelegene CD8-positive Lymphozyten auffällig. Das Krankheitsbild wird als ein Immunrekonstitutionssyndrom gegen HIV selbst aufgefasst.

Klinik

Tabelle 1: Symptome der HIV-Enzephalopathie (eigen- und fremdanamnestisch)
KognitionKonzentrations- und Gedächtnisstörungen, Verlangsamung aller gedanklichen Leistungen (Auffassung, Verarbeitung)
EmotionalVerlust von Antrieb und Initiative, sozialer Rückzug mit Verlust sozialer Kompetenz (Umgang mit Geld, Kontakt mit Behörden),
Depressivität, verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit
MotorikVerlangsamung und Störung der Feinmotorik (z.B. Tippen auf Rechnertastatur, Knöpfe schließen), Gangstörung
Vegetativ Miktionsstörung (Dranginkontinenz), verminderte Libido, erektile Impotenz


Die HIVE wird zu den subkortikalen Demenzen gerechnet. Sie entwickelt sich über Wochen und Monate. Eine schnellere Entwicklung ist an andere Ursachen zu denken. Ist der Patient durch Fieber, Mü­digkeit, Sedierung oder eine akute Erkrankung in einem redu­zierten Allgemein- bzw. Bewusst­seinszustand, darf die Diagnose nur nach einer Verlaufsuntersuchung unter gebesserten Bedingungen gestellt werden.

Die Symptome werden von Angehörigen manchmal eher bemerkt als vom Be­troffenen selbst (Fremdanamnese!). Typische Klagen sind Verlangsamung, Gedächtnis-, Konzentrations- und Antriebsstörungen, milde depressive Symptome und affektive Verflachung. Zu Symp­tomen und Befunden siehe Tabellen 1 und 2.

Tabelle 2: Befunde bei der HIV-Enzephalopathie
Neurologischer BefundFrühe Stadien: Gangunsicherheit, Verlangsamung schneller alternierender Bewegun­gen, Hypomimie, gel. kleinschrittiger Gang und Tremor

Später Steigerung der Muskeleigenreflexe mit positivem Babinski, Verlangsamung der Blicksakkaden,
positiver Palmomental-, Greif- und Glabellareflex, Sphinkterstörung, gelegentlich begleitende Polyneuropathie

Im Endstadium spastische Tetraplegie und Inkontinenz
Neuropsychologischer BefundPsychomotorische Verlangsamung (z.B. Monate rückwärts aufsagen), Abnahme von Merkfähigkeit
(Erinnern genannter Gegenstände, Ziffernspanne) und mentaler Flexibilität (rückwärts buchstabieren)
Psychopathologischer Befund In frühen Stadien verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit, Persönlichkeitsverflachung, Aspontaneität, Ablenkbarkeit

Später zusätzlich Zeitgitterstörung, schließlich Desorientiertheit zu Zeit, Ort und Situation. Schließlich Mutismus


Eine eindeutige Vigilanz­störung, Herd- bzw. Seiten­zeichen (z. B. Hemiparese, Aphasie) oder Meningismus gehört ebenso wenig zum Bild der HIVE wie psycho­tische Symp­tome ohne begleitende kognitiv-motorische Störung. Die Koinzidenz von HIVE und Psychose ist gering. Auch fokale und generalisierte epileptische Anfälle sind selten. Der Schweregrad kann klinisch-funktionell nach der Memorial-Sloan-Kettering-Skala (Price 1988) eingeteilt werden:

Stadium 0:(normal) Normale kognitive und motorische Leistungen
Stadium 0,5:(unklar/subklinisch) Keine Beeinträchtigung der Arbeit oder tägli­cher Ver­richtungen. Gang normal.
Evtl. gering verlangsamte Okulo-/Extremitä­ten­mo­torik
Stadium 1:(leicht) Kann alle außer den anspruchsvollen Tätigkeiten bei der Arbeit und im tägli­chen Leben leisten.
Eindeutige Hinweise auf kognitive oder motorische Störungen. Gang ohne Hilfe mög­lich
Stadium 2:(mittelgradig) Nicht mehr arbeitsfähig. Kann nur einfachere Tätigkeiten des täglichen Lebens leisten.
Gangstörung, evtl. Gehhilfe notwendig
Stadium 3:(schwer) Ausgeprägte kognitive Störung (kann auch für die ei­gene Person rele­vanten neuen Informatio­nen nicht mehr folgen,
komplexe Unterhaltung nicht möglich, erhebliche psy­chomotori­sche Verlangsamung) oder ausgeprägte mo­torische Störung
(Gang nur noch mit z. B. Rollator, rele­vante Verlangsamung und Unge­schicklichkeit der Arm­mo­torik)
Stadium 4:(Endzustand) Nahezu oder komplett mutistisch. Stark beinbe­tonte spastische Tetraparese bis -plegie. Harn- und Stuhlinkonti­nenz.
Ausdrücken und Ver­stehen nur noch einfach­ster Inhalte


Diagnostik

Die Diagnose HIVE wird aus der Zusammenschau klinischer und diagnostischer Befunde gestellt. Kein Zusatzbefund für sich allein belegt die Diagnose HIVE. Die Diagnose bedarf immer des Ausschlusses anderer Erkrankungen (Tabelle 3).

Klinisch bestehen neben den kognitiven und psychopathologischen Störungen immer auch motorische Auffälligkeiten, die allerdings diskret sein können (Tabelle 2). Die kognitive Störung kann mit der HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007) als einfachem Bedside-Test gut erfasst und quantifiziert werden.

Die wichtigste Aufgabe der Zusatzdiagnostik ist der Ausschluss von Differentialdiagnosen. Methode der Wahl ist das MRT. Oft finden sich hier bei der HIVE flächige, diffuse und relativ symmetrische Hyperintensitäten der weißen Substanz im Sinne einer Leukenzephalopathie und eine globale Hirnatrophie. Diese Befunde sind aber weder spezifisch noch sehr sensitiv für die HIVE. Im Unterschied zur PML sind die sog. U-Fasern meist nicht beteiligt, d.h. die Marklagerveränderungen reichen nicht bis ans Rindenband heran. Deutlich asymmetrische Hyperintensitäten, Ödem, Raumforderung und Kontrastmittel-Aufnahme passen nicht zur HIVE.

Im Liquor ist die Zellzahl meist normal bis eher niedrig. Sie kann aber bei Patienten, die unter einer mindestens partiell wirksamen ART stehen, auch leicht erhöht sein, was dann einen entzündlichen Charakter der HIVE evtl. im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms nahe legt. Gesamteiweiß und Albumin-Quotient können gering erhöht sein (Schrankenstörung). Oligoklonale Banden und ein erhöhter IgG-Quotient als Ausdruck einer autochthonen IgG-Produktion im ZNS sind nicht spezifisch, sondern finden sich häufig schon im asymptomatischen Stadium der HIV-Infektion.

Die Viruslast im Liquor ist statistisch gegenüber Nicht-Dementen erhöht, jedoch ist dieser Zusammenhang im Einzelfall ohne diagnostischen Wert. Außerdem ist diese Korrelation bei antiretroviral behandelten Patienten nicht mehr signifikant (McArthur 2004). Eine neuere Arbeit zeigt eine Erniedrigung des Aß42 (Spaltprodukt des Amyloid-Precursor-Proteins APP) im Liquor, wie dies für die Alzheimer-Demenz typisch ist. Allerdings war die Konzentration des Proteins τ (tau) im Liquor bei den HIVE-Patienten nicht erhöht (Clifford 2009), so dass sich hiermit ein neuer diagnostischer Marker etablieren könnte.

Im Elektroenzephalogramm (EEG) zeigt sich ein Normalbefund bzw. eine geringe Verlangsamung des Grundrhythmus im Sinne einer leichten Allgemeinveränderung. Eine mittlere oder schwere Allgemeinveränderung oder deutliche und kontinuierlich auftretende Herdbefunde sprechen für andere Krankheiten.

Tabelle 3: Differentialdiagnosen der HIV-Enzephalopathie und diagnostische Maßnahmen
Krankheitgeeignete diagnostische Maßnahme (Kommentar)
NeuroluesAntikörperdiagnostik und Liquoranalyse (Pleozytose >45/3)
(typischer Antikörperbefund wie bei florider Lues kann fehlen)
CMV-EnzephalitisLiquor (Pleozytose, evtl. granulozytär; Glukose erniedrigt, Gesamt-Eiweiß erhöht)
PCR in Liquor, CMV-Antigen (pp65) im Blut
Antikörper in Blut und Liquor (evtl. erhöhtes IgG, Antikörperindex)
MRT (evtl. Hyperintensität und KM-Anreicherung subependymal)
Meist bestehen andere CMV-Manifest. (z. B. Retinitis, Colitis)
ToxoplasmoseCT/MRT (uni- oder multifokale Läsionen oft in Basalganglien oder
Thalamus mit Raumforderung, Ödem und KM-Anreicherung)
Antikörper in Blut und Liquor (Seronegativität selten)
(Kann selten als diffuse Mikrogliaknötchen-Enzephalitis ablaufen)
primäres ZNS-Lymphom (PZNSL)MRT/CT (uni- oder multifokale, oft ventrikelnahe Läsionen mit Raumforderung, Ödem und KM-Aufnahme)
Liquor-Zytologie (ggf. Immunzytologie)
EBV-PCR (PZNSL sind fast immer EBV-induziert)
PET oder SPECT (Mehranreicherung des Tracers)
VZV-Enzephalitis Liquor (deutliche Entzündungszeichen)
IgG-Antikörper in Blut und Liquor (Akutmuster kann fehlen)
PCR auf VZV in Liquor
Meist vorhergehende/begleitende kutane Zoster-Manifestationen
KryptokokkoseLiquor (Eröffnungsdruck oft erhöht, Zellzahl und Eiweiß manchmal normal), Tuschefärbung Liquor
Kryptokokken-Antigen in Blut und Liquor, Pilzkultur
Tuberkulöse Meningitis
andere Bakterien
Liquor, Kultur, Mykobakterien-PCR
Entsprechende Erregerdiagnostik
Progressiv multifokale
Leukenzephalopathie (PML)
MRT (uni- oder multifokale Läsionen der weißen Substanz ohne Raumforderung, Ödem und KM-Anreicherung
PCR auf JC-Virus im Liquor
IntoxikationMedikamentenspiegel / Drogenscreening
Metabolische Enzephalopathie und
schlechter Allgemeinzustand
Labor (Blutbild, Elektrolyte, Niere, Leber, ggf. TSH und Cortisol)
Hypoxämie? (Blutgasanalyse)
Stark verminderter AZ? (Bettlägerigkeit bei Kachexie, Fieber)
Depression mit "Pseudodemenz"Psychiatrische Untersuchung
Andere Formen der
"subkortikalen" Demenzen
Normaldruckhydrozephalus, Parkinson-Syndrome, andere neurodegenerative Erkrankungen, subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE)


Therapie

Das Ziel einer kausalen Therapie der HIVE muss die Suppression der Virusreplikation im ZNS sein. Auch wenn das ZNS ein eigenständiges Kompartiment der Virusreplikation ist, führt die die ART zu einem meist raschen Abfall der Viruslast auch im Liquor (Eggers 1999). Parallel dazu kommt es innerhalb der ersten 3–9 Monate zu einer Besserung neurokognitiver Parameter (Price 1999, Cysique 2009). Die Effekte sind mitunter sehr beeindruckend: So kann sich selbst eine schwere HIVE mit Betreuungsbedürftigkeit so weit bessern, dass sogar die Arbeitsfähigkeit wiedererlangt wird. Die Leukenzephalopathie im MRT kann dabei zunächst progredient sein, ist bei vielen Patienten im Verlauf von ein bis zwei Jahren aber rückläufig. Die Gewährung einer unbefristeten Erwerbsunfähigkeit aufgrund einer leichten HIVE oder des Verdachts halten wir für nicht prinzipiell gerechtfertigt.

Es ist nicht klar, welche antiretroviralen Substanzen in welcher Kombination am besten geeignet sind. Dass das Ausmaß der Penetration in den Liquor bzw. das Parenchym eine wichtige Rolle spielt, ergibt sich schon durch die unzureichende Suppression der Liquor-Viruslast einer reinen PI-basierten ART (Gutmann 2009).

Letendre et al. führten einen CNS penetration score (CPE) ein, der die ZNS-Penetration der einzelnen antiretroviralen Substanzen in drei Kategorien unterteilt (Letendre 2008): 0 = nicht, 0,5 = mäßig und 1 = gut ZNS-penetrierend. Die Kategorie 1 umfasst AZT, Abacavir, Nevirapin, Delavirdin sowie die Ritonavir-geboosterten PIs Fosamprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir; von den neueren Substanzen Darunavir und Raltegravir. Zur Kategorie 0,5 zählen D4T, 3TC, FTC, Efavirenz sowie die ungeboosterten PIs Fosamprenavir, Atazanavir und Indinavir.

Einige Arbeiten zeigten eine bessere Wirkung einer ART mit höherem CPE-Score auf die Suppression der Liquor-Viruslast und auf neurokognitive Leistungen (Letendre 2008, Cysique 2009). Allerdings ist die Datenlage nicht einheitlich. So bestätigte eine Arbeit zwar die bessere Wirkung auf die Liquor-Viruslast, nicht aber auf die kognitiven Leistungen (Marra 2009). In einer anderen bestand lediglich ein nicht-signifikanter Einfluss des CPE-Scores auf die Kognition bei langzeitig supprimierten Patienten (Simioni 2009). In einer eigenen Arbeit fanden wir keinen Einfluss der de facto gemessenen Liquor-Spiegel der Substanzen auf die Liquor-Viruslast und ihren Verlauf (Eggers 2003).

Ursache der divergenten Ergebnisse sind vermutlich methodische Unterschiede und Unsicherheiten darin, wie man die ZNS-Penetration der Substanzen misst und definiert. Auch vor dem Hintergrund sich häufender Berichte über neurologisch symptomatischer ZNS-Virusreplikation trotz supprimierter Plasma-Viruslast (viral escape) und Besserung unter Umstellung auf ZNS-gängige Substanzen (Canestri 2010) ist zu empfehlen, dass jede ART liquorgängige Substanzen enthalten soll – besonders bei symptomatischer ZNS-Manifestation.

Weitere, nicht primär antivirale Therapien greifen in immunologische Vorgänge im Gehirn ein, so zum Beispiel durch die Modulation der Wir¬ kung bzw. Expression von Zytokinen. Derzeit läuft nach guten Ergebnissen im Macaquen/SIV-Modell eine klinische Studie mit Minocyclin, das die Expression des Chemokins MCP-1 reduziert. Weitere adjunktive Substanzen sind getestet worden, haben aber keinen relevanten Effekt gezeigt.

Während die neurokognitiven Aspekte der HIV-Infektion für Therapieentscheidungen lange Zeit wenig Berücksichtigung fanden, wird die Indikation zur ART von führenden Autoren der IAS (International AIDS Society) nunmehr schon beim Nachweis geringer kognitiver Störungen gesehen (Zirulnik 2008). Da sich Resistenzmutationen isoliert im ZNS entwickeln können (Smit 2004, Canestri 2010) und das ZNS als Virusreservoir gilt, müssen ausreichende Wirkkonzentrationen im ZNS angestrebt werden.

Auch weil Symptome einer ZNS-Infektion einen ungünstigen Verlauf der HIV-Infektion insgesamt prädizieren, halten wir ein regelmäßiges neurokognitives Screening therapie-naiver HIV-Patienten für sinnvoll. Der Patient und ggf. auch Angehörige sollte alle drei bis sechs Monate nach Symptomen einer kognitiven Störung befragt werden und bei Verdacht neurologisch-neuropsychologisch untersucht werden. Ein guter Screening-Test ist die HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007).

HIV-Myelopathie

Klinik

Weil eine Myelopathie ohne die neuropsychologischen Störungen der HIVE auf­treten kann, gilt die HIV-assoziierten Myelopathie (HIVM) als eigenes Krankheitsbild. Häufigstes morpholo­gisches Korrelat ist eine Vakuolisierung besonders des thorakalen und zervikalen Rüc­kenmarkes mit Betonung der Seitenstränge sowie das Auftreten Lipid-beladener Makrophagen (Petito 1985).

Die Histopathologie der vakuolären Myelopathie kommt auch bei HIV-negativen Patienten vor; sie ähnelt der bei funikulärer Myelose. Da der Nachweis viraler Produkte in den Läsionen nicht immer gelingt, ist die Bedeutung der HIV-Infektion des Rückenmarkes für die HIVM nicht gesichert.

Pathogenetisch wird eine Störung der Cobalamin-abhängigen Transmethylierung diskutiert. Wie die HIVE tritt die HIVM überwiegend in den späten HIV-Stadien auf. Nur ein Teil der Patienten mit dem autoptischen Befund einer HIVM hat eine ent­sprechende klinische Symptomatik (dal Pan 1994).

Diagnostik Die Diagnose der HIVM beruht auf dem klinischen Nachweis einer deutlich beinbetonten Tetrasymptomatik mit spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positivem Babinski, Störung der Sphinkterkontrolle, ggfs. erektiler Impotenz sowie geringen handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen. Die Diagnose einer eigenständigen HIVM kann nur dann gestellt werden, wenn eine evtl. gleichzeitig bestehende dementive Störung gegenüber der myelopathischen deutlich zurücktritt. Die Läsion der langen Bahnen kann elektrophysiologisch durch Latenzverlängerungen in den magnetisch und somatosensorisch evozierten Potentialen (MEP und SEP) untermauert werden. Liquor und Bildgebung (spinales MRT) sind unauffällig bzw. un­spezifisch und dienen zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (Tabelle 4). Es sollte immer ein MRT des zervikalen und ggf. des thorakalen Rückenmarkes angefertigt werden.

Tabelle 4: Differentialdiagnosen der HIV-Myelopathie und diagnostische Maßnahmen
Krankheitgeeignete diagnostische Maßnahme (Kommentar)
Mechanische Myelon­kompression
(zervikale Myelopathie, Diskusprolaps)
Degenerative HWS-Veränderungen
Im MRT Nachweis eines aufgebrauchten Liquorraumes und von Hyperintensitäten im Mark
NeuroluesAntikörper- und Liquordiagnostik (Pleozytose) - typischer Antikörperbefund wie bei florider Lues kann fehlen
CMV-MyelopathieLiquor (Entzündungszeichen)
PCR auf CMV in Liquor
Antikörper in Blut und Liquor (evtl. erhöhtes IgG, Antikörperindex)
ToxoplasmoseKontrastmittel-anreichernder Herd im MRT
VZV-MyelitisLiquor (deutliche Entzündungszeichen)
Antikörper in Blut und Liquor
PCR auf VZV in Liquor
Meist vorhergehende oder begleitende kutane Zoster-Manifestationen und begleitende Radikulitis
HSV-MyelitisLiquor (Entzündung kann fehlen), PCR auf HSV
HTLV-1 (Tropische spastische Paraparese)Auslandsaufenthalt in der Karibik, Westafrika und Ostasien meist chronischer Verlauf, Blasenstörung dazugehörig,
entzündlicher Liquor, Antikörper gegen HTLV-1
Funikuläre MyeloseVitamin B12-Spiegel, Makrozytose
heredo-degenerative Krankheiten
(familiäre spastische Spinalparalyse,
Adrenoleukodystrophie, Friedreich-Ataxie etc.)
geeignete Untersuchungen der allgemeinen Neurologie


Therapie

Eine HIVM kann sich schon unter Monotherapie mit AZT deutlich bessern (Oksenhendler 1990). Dies wurde auch für Kombinationstherapien bestätigt, weshalb immer eine ART gegeben werden sollte. Eine kontrollierte Studie zu L-Methionin ergab zwar eine elektrophysiologische, aber keine klinische Verbesserung. Krankengymnastik kann helfen, die Gehfähigkeit zu erhalten.

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