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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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32. HIV-assoziierte Thrombozytopenie

HIV, Rheumatische Erkrankungen und ossäre Komplikationen  vorheriges Kapitel    nchstes Kapitel HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie

Heinz-August Horst


Die Thrombozytopenie ist eine der häufigsten hämatologischen Komplikationen der HIV-Infektion. Die Häufigkeit nimmt ohne ART mit der Dauer der Infektion deutlich zu (Heyward 1988). Es wurden kumulative Inzidenzen über 10 Jahre von bis zu 45 % beschrieben (Eyster 1993), bei allerdings meist geringer Ausprägung: Werte unter 30.000/l wurden nur bei 624 % der HIV-assoziierten Thrombozytopenien beobachtet (Finazzi 1990, Mientjes 1992). Die HIV-assoziierte Thrombozytopenie entsteht vor allem durch zwei Mechanismen: Einerseits einen vermehrten, immunologisch bedingten Abbau der Thrombozyten, andererseits eine verminderte Thrombozytenproduktion durch die Megakaryozyten. In frühen Infektionsstadien scheint vor allem der gesteigerte Abbau die Thrombozytopenie zu verursachen, bei fortgeschrittener HIV-Infektion sind es beide Mechanismen (Najean 1994).

Klinik

Bei den meisten Patienten mit HIV-assoziierter Thrombozytopenie treten allenfalls leichte Schleimhautblutungen wie Petechien, Ekchymosen, Gingivablutungen oder Epistaxis auf. Ernste gastrointestinale oder intrazerebrale Blutungen sind selten und werden nur bei Thrombozytenwerten unter 30.000/l beobachtet. Im Gegensatz zu Patienten mit einer ITP haben Patienten mit HIV-assoziierter Thrombozytopenie oft eine mäßige Splenomegalie und vergrößerte Lymphknoten. Spontane Remissionen wurden in 10-20 % und vor allem bei leichten Fällen beschrieben (Walsh 1985, Abrams 1986).

Diagnose

Die HIV-assoziierte Thrombozytopenie ist eine wiederholt bestätigte isolierte Thrombozytopenie mit Werten von unter 100.000 Thrombozyten/l. Die Thrombozyten weisen oftmals eine erhöhte Größenvarianz auf. Im Knochenmark ist die Häufigkeit der Megakaryozyten normal bis gesteigert.

Tabelle 1: Ursachen einer Thrombozytopenie (ausser durch HIV selbst)
  • Pseudo-Thrombozytopenie (EDTA-induziert)
  • Toxische Knochenmarkschädigung durch Medikamente (z. B. TMP-SMX, Rifampicin, Ethambutol), Drogen, Strahlung
  • Infektionen wie HCV, Helicobacter pylori, CMV, MAC
  • Malignome wie chronische lymphatische Leukämie, hochmaligne Lymphome
  • Immunologisch: Lupus erythematodes, Immunthyreoiditis, Evans-Syndrom, Heparin
  • Weitere Ursachen: HUS, TTP, Hypersplenismus, Leberinsuffizienz


Differentialdiagnostisch sind viele Ursachen auszuschließen (siehe Tabelle 1). In Einzelfällen treten Thrombozytopenien auch unter ART auf (Lebensztejn 2002, Camino 2003). Wichtig ist zudem die Abgrenzung gegenüber der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), zwei ebenfalls bei HIV vermehrten, lebensbedrohlichen Erkrankungen, die mit einer nicht-immunologisch bedingten peripheren Thrombozytendestruktion einhergehen.

Therapie

Die Therapie basiert auf zwei Prinzipien: ART und - bei schweren Formen - einer Behandlung u.a. mit Glukokortikoiden, Immunglobulinen, anti-(Rh)D, Danazol, Azathioprin und/oder Interferon-α, in Anlehnung an die Empfehlungen der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (George 1996). Auch eine Splenektomie kann indiziert sein. Tabelle 2 gibt dazu eine Übersicht.

Tabelle 2: Therapie der der HIV-assoziierten Thrombozytopenie
Klinische SituationTherapie
Asymptomatisch und Thrombozyten > 30.000/l ART
Thrombozyten < 30.000/l oder
Thrombozyten < 50.000/l und deutliche Schleimhautblutungen
ART plus Erstlinientherapie: Kortikosteroide
Folgetherapie(n)*: Immunglobuline, Anti-(Rh)D,
Splenektomie, Rituximab, Azathioprin
Bedrohliche Blutungen Thrombozytentransfusion und Kortikosteroide,
evtl. zusätzlich Immunglobuline
* Die Folgetherapie bei Kortikosteroid-Versagen wird durch die Erfahrung des Behandlers geprägt, da kaum Daten prospektiver randomisierter Studie vorliegen (Vesely 2004).

ART: führt bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von drei Monaten zu einer signifikanten Erholung der Thrombozytenzahl (Arranz Caso 1999, Servais 2001). Der Effekt ist unabhängig von den verwendeten Substanzen und der Höhe der Thrombozyten bei Therapiebeginn (Arranz Caso 1999). Zu beachten ist, dass während antiretroviraler Therapiepausen häufig Thrombozytopenien auftreten, insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie (Ananworanich 2003). Eine über ART hinausgehende Therapie ist indiziert bei unter 30.000 Thrombozyten/l sowie bei unter 50.000 Thrombozyten/l und gleichzeitigen ausgeprägten Schleimhautblutungen oder Risikofaktoren wie arteriellem Hypertonus oder peptischen Ulzera (George 1996).

Kortikosteroide: sind der Standard in der Initialtherapie der HIV-assoziierten Thrombozytopenie. Unter 0,5-1,0 mg/kg Prednisolon oder Prednison wird in 60-90% ein wesentlicher Thrombozytenanstieg erreicht (Gottlieb 1983, Abrams 1986). Nach einem Ansprechen, das innerhalb weniger Tage zu erwarten ist, sollte die initiale Dosis über 3-6 Wochen weitergeführt weden und dann in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl, die möglichst über 60.000/l liegen sollte, zügig ausgeschlichen werden. Bei lebensbedrohlichen Blutungen empfehlen wir höhere Dosen (1g Methylprednisolon/Tag für 3 Tage mit anschließender stufenweiser Dosisreduktion). Eine Alternative zu der oftmals recht langen Predniso(lo)n-Therapie, die insbesondere bei schlechtem Immunstatus zu Komplikationen führen kann, ist möglicherweise die kurzfristige Gabe von hochdosiertem Dexamethason. Nach einer viertägigen Behandlung mit 40 mg Dexamethason/die ließ sich bei nicht HIV-infizierten Patienten mit Thrombozytopenie in 85 % ein Ansprechen erreichen. Lediglich 50 % hatten innerhalb von 6 Monaten ein Rezidiv der Thrombozytopenie, das eine längere Steroidgabe oder eine andere Therapie erforderte (Cheng 2003). Retrospektive Studien an HIV-negativen Patienten mit ITP weisen bei längerer Steroidmedikation auf eine erhöhte Rate auch fataler Infektionen hin (Godeau 2007).

Polyvalente Immunglobuline: werden in einer Dosis von 1 g/kg/Tag für 1-2 Tage eingesetzt bei fehlendem Ansprechen auf Kortikosteroide, Kontraindikationen für Kortikosteroide oder bei bedrohlichen Blutungen. Die Ansprechrate liegt bei etwa 60%. Ohne Erhaltungstherapie fallen die Thrombozyten jedoch zumeist nach wenigen Wochen wieder ab und erreichen nach etwa einem Monat das Ausgangsniveau vor Behandlung (Godeau 2007).

Anti-(Rh)D: Die intravenöse Gabe von anti-(Rh)D ist eine interessante Behandlungsmöglichkeit der HIV-assoziierten Thrombozytopenie. Der Wirkmechanismus basiert wie bei polyvalenten Immunglobulinen auf einer Blockade der Fc-Rezeptoren von Makrophagen u.a. in der Milz. Hierdurch wird der Abbau der mit Autoantikörpern beladenen Thrombozyten vermindert. Mit einer Ansprechrate von 64 % war die Wirksamkeit von anti-(Rh)D im Vergleich zu Immunglobulinen sowohl hinsichtlich Höhe als auch Dauer des Plättchenanstiegs signifikant besser (Scaradavou 1997). Das Präparat WinRho anti-(Rh)D (Cangene Corporation) muss aber weiterhin importiert werden. Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 50-75 g/kg Körpergewicht als 5 minütige Kurzinfusion. Zu berücksichtigen ist, dass eine Wirkung nur bei Rh-positiven Patienten zu erwarten ist. Patienten nach Splenektomie zeigen kein oder nur minimales Ansprechen. Die wesentliche Nebenwirkung ist ein hämolytischer Hb-Abfall, der jedoch im Mittel weniger als 1 g/dl beträgt (Scaradavou 1997). Bei bereits bestehender Hämolyse (Evans-Syndrom) darf kein anti-(Rh)D eingesetzt werden.

Splenektomie: ist effektiv, auch nach Versagen einer Kortikosteroid- und Immunglobulin-Therapie. Die Thrombozytenzahl steigt in der Regel innerhalb der ersten postoperativen Woche an, meist werden Normwerte über 150.000 Thrombozyten/l erreicht (Ravikumar 1989). Die durch eine Splenektomie befürchtete zusätzliche Schwächung des Immunsystems konnte in einer Langzeitbeobachtung nicht nachgewiesen werden (Oksenhendler 1993). Zur Prophylaxe lebensbedrohlicher bakterieller Infekte wird eine Vakzinierung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Meningokokken spätestens zwei Wochen vor Splenektomie empfohlen (George 1996). Das Impfansprechen ist jedoch bei CD4-Zellzahlen unterhalb von 400/l unsicher (Greub 1996). Eine Splenektomie sollte daher nur in Einzelfällen bei therapieresistenter schwerer Thrombozytopenie und nach einer Beobachtungszeit von möglichst nicht weniger als 3 bis 6 Monaten erfolgen.

Rituximab: Auch der CD20-Antikörper Rituximab wurde erfolgreich bei der HIV-assoziierten Thrombozytopenie eingesetzt (Ahmad 2004). Insbesondere bei niedriger CD4-Zellzahl (<100/l) sollte Rituximab nur nach sorgfältiger Abwägung eingesetzt werden, da es möglicherweise zu einer erhöhten Infektanfälligkeit führt. In zwei Fällen wurden bei HIV-negativen Patienten fatal verlaufende progressive multifokale Leukenzephalopathien beobachtet. In einer umfangreichen Analyse der Literatur zur klinischen Wirksamkeit von Rituximab bei HIV-negativen Patienten (Alter <15 J) mit ITP konnte ein Ansprechen (Thrombozyten >50.000/l) in über 60 % nachgewiesen werden. Der Thrombozytenanstieg war gewöhnlich nach 3-8 Wochen zu beobachten und hielt für 2-48 Monate an (Arnold 2007). Für Patienten mit therapierefraktärer ITP wird der Ersatz einer Splenektomie durch die Behandlung mit Rituximab diskutiert (Godeau 2007).

Interferon-α: Die Wirksamkeit von Interferon-α gegenüber Plazebo (Dosis 3 Mio IE 3 x/Woche) konnte in einer kleinen randomisierten Doppelblind-Studie an 15 Patienten mit HIV-assoziierter Thrombozytopenie nachgewiesen werden (Marroni 1994). Ein signifikanter Anstieg wurde nach drei Wochen beobachtet. Die Thrombozytenwerte fielen allerdings nach Therapieende wieder auf die Ausgangswerte ab. Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und - seltener - Zytopenien.

Thrombozytensubstitution: Da der vermehrte Thrombozytenabbau ein wesentlicher Mechanismus der HIV-assoziierten Thrombozytopenie ist, ist eine Thrombozytensubstitution nur in Ausnahmesituationen wie einer lebensbedrohlichen Blutung sinnvoll. Gleichzeitig werden Kortikosteroide und/oder Immunglobuline gegeben. Substituiert werden sollte auch vor geplanter Splenektomie, wenn die Thrombozytenwerte trotz adäquater Therapie unter 10.000/l liegen.

Thrombopoetische Faktoren: Eine neue Behandlungsmöglichkeit bieten Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten. Mit subkutanen Gaben des Peptids Romiplostim konnte in Phase III-Studien an HIV-negativen Patienten ein Anstieg der Thrombozytenzahl bei 88 % der nicht-splenektomierten und bei 79 % der splenektomierten Patienten erreicht werden. Ein dauerhafter Anstieg wurde in 56 % bzw. 38 % beobachtet (Kuter 2008). Eine Ansprechrate von über 80 % wurde auch unter dem "Small-Molecule" Eltrombopag gesehen, das den Vorteil der oralen Einnahme hat (Bussel 2006+2007). Für Eltrombopag wurde kürzlich auch ein positiver Effekt auf HCV-assoziierte Thrombozytopenien gezeigt (McHutchison 2007). Systematische Untersuchungen bei HIV-assoziierten Thrombozytopenien stehen ebenso aus wie ausreichende Daten zur Sicherheit dieser Substanzen bei langfristiger Gabe.

Zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten: Es wurde über eine Vielzahl weiterer Behandlungen der HIV-assoziierten Thrombozytopenie wie zum Beispiel Danazol und Azathioprin berichtet (Glatt 1995). Die Fallzahlen sind jedoch zumeist klein und der Effekt nicht gesichert.

Literatur

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