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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

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24. GBV-C-Infektion

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Stets findet Überraschung statt / Da, wo man's nicht erwartet hat; / Doch daß dieselbe überall / Grad angenehm, ist nicht der Fall.
(Wilhelm Busch, 1894)

Noch zu Lebzeiten Wilhelm Buschs erzielte der österreichische Neurologe Julius Wagner-Jauregg eine Besserung bei Patienten mit Neurolues, indem er sie mit Plasmodien, also dem Malaria-Erreger infizierte. Für diesen aus heutiger Sicht befremdlich erscheinenden Ansatz erhielt er 1927 den Nobelpreis für Medizin. Soviel zur Einstimmung in den überraschenden Gedanken, dass eine Infektion - selbst mit einem obligat pathogenen Erreger - auch Gutes bewirken kann.

GBV-C: Ein Überblick

Das GB-Virus C (GBV-C), ein Flavivirus, bietet reichlich Stoff für Überraschungen. Das „GB“ geht auf die Initialen eines an Hepatitis Erkrankten zurück, der allerdings zu Unrecht als Träger der später nach ihm benannten hepatotropen Primatenviren GBV-A und GBV-B angesehen wurde (Deinhardt 1967). Ebenfalls falsch war die synonyme Bezeichnung „Hepatitis G Virus“ für das erst in den 1990er Jahren in Patienten mit Hepatitis gefundene GB-Virus-C: Es löst weder eine Hepatitis aus noch verschlechtert es eine bestehende Hepatitis (Berenguer 1996, Tillmann 1998, Rambusch 1998, Stark 1999). Überraschend war auch, dass trotz intensiver Suche bis heute überhaupt keine Erkrankung des Menschen gefunden werden konnte, die auf eine GBV-C-Infektion zurückzuführen wäre. Lediglich eine einzige jüngere Fallkontrollstudie aus Kanada beschreibt ein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome bei GBV-C-Virämie (Krajden 2009). Dabei ist das Virus in der Menschheit recht verbreitet: Bei Blutspendern findet man in ca. 10–30 % spezifische Antikörper gegen GBV-C und bei bis zu 5 % eine replikative GBV-C-Virusinfektion. Offensichtlich haben GBV-C und der Mensch eine lange, gemeinsame Koevolution durchgemacht. Weltweit gibt es – mit starken lokalen Unterschieden in deren Prävalenz – fünf GBV-C Genotypen. Es gibt zwei serologische Marker für die GBV-C-Infektion, die praktisch niemals gemeinsam auftreten: Die GBV-C-Virämie (PCR-Methode) und E2-Antikörper gegen ein Hüllprotein des GBV-C (ELISA). Die Infektion mit GBV-C kann chronisch replikativ verlaufen. Mit der Serokonversion, also dem Auftreten von E2-Antikörpern endet die Virämie, und es besteht eine Immunität gegen Neuinfektionen, die vermutlich nicht immer lebenslang anhält (Tabelle 1). Weil aber das Virus nicht krank macht, wird auf einen GBV-C-Routinenachweis verzichtet.

GBV-C wird mukosal und parenteral übertragen, also ähnlich wie HIV, HBV und HCV. Daher wird GBV-C gehäuft auch bei HIV-infizierten Patienten gefunden. Im Gegensatz zu seinen hepatotropen Verwandten GBV-A und -B im Primaten bzw. HCV beim Menschen ist GBV-C ein lymphotropes Virus (Tucker 2000).

Ist GBV-C ein freundliches Virus?

GBV-C kann zu einem günstigeren natürlichen Verlauf der HIV-Koinfektion führen, aber diese Erkenntnis wurde kontrovers diskutiert. Zunächst fanden erste Beschreibungen einer langsameren HIV-Progression bei GBV-C-virämischen HIV-Patienten kaum Beachtung (Toyoda 1998, Heringlake 1998). Später führten zwei zeitgleich publizierte Studien mit größeren Fallzahlen und einer längeren Nachbeobachtungszeit, die erneut einen günstigeren Verlauf und einen Überlebensvorteil für GBV-C-virämische HIV-Patienten zeigten, zu breiter Aufmerksamkeit und Diskussion (Tillmann 2001, Xiang 2001). Allerdings konnten damals bestenfalls vage Spekulationen über den dafür verantwortlichen Pathomechanismus angestellt werden. Durch teilweise marktschreierische Sekundärberichterstattung ist die GBV-C-Story in der wissenschaftlichen Szene anfänglich unfreiwillig etwas in Misskredit geraten.

Tabelle 1: Stadien und serologische Marker einer GBV-C-Infektion
Marker
Status /Nachweismethode
GBV-C-Virämie (RNA)
PCR
Anti-E2-Antikörper
ELISA
GBV-C negativNein Nein
GBV-C-ReplikationJaNein
Abgelaufene GBV-C-InfektionNeinJa


Verwirrung bestand zunächst auch deshalb, weil unterschiedliche Arbeitsgruppen differente Methoden bei ihren Studien anwandten, die deren Vergleichbarkeit erschwerten: Epidemiologische Querschnittstudien, Analysen unterschiedlich zusammengesetzter Kohorten, prospektive Verlaufsstudien, Bestimmung der GBV-C Replikation nur bei Baseline aber nicht weiter im Verlauf, fehlende Differenzierung von GBV-C-Replikation und abgelaufener GBV-C-Infektion. Übereinstimmend fand sich kein Unterschied beim Vergleich von HIV-Infizierten ohne Kontakt zum GB-Virus-C (GBV-C-negativ) und solchen mit abgelaufener GBV-C-Infektion (anti-E2-positiv). Hingegen unterscheiden sich chronisch virämische (d. h. GBV-C-RNA-positive) Patienten von diesen beiden Subgruppen in den meisten Studien.

Diverse Studien sowohl aus der Prae-HAART-Ära (Toyoda 1998, Heringlake 1998, Yeo 2000, Xiang 2001) als auch unter HAART (Tillmann 2001, Nunnari 2003, Bjorkman 2004, Williams 2004, Tillmann 2004, Tillmann 2006, Zhang 2006) zeigten für GBV-C-RNA-positive Patienten eine langsamere Krankheitsprogression, weniger Todesfälle, einen geringeren Verlust von CD4-Zellen, einen geringeren Anstieg der HIV-Plasmavirämie, eine bessere Lebensqualität und eine geringere Progression einer gleichzeitig bestehenden Hepatitis C-Koinfektion (Berzsenyi 2009, Barbosa 2009).

Andere Studien zeigten keinen Effekt einer GBV-C-Virämie auf die HIV-Infektion (Birk 2002, Bjorkman 2004, Kaye 2005, Williams 2005). Auffälligerweise sind darunter zwei Studien (Kaye 2005, Williams 2005) exklusiv an Frauen. Gegen einen möglichen geschlechtsspezifischen Effekt spricht, dass bei Schwangeren eine niedrigere HI-Virämie für GBV-C-virämische Frauen und niedrigere vertikale HIV-Transmissionsraten in der „Prä-HAART-Ära“ beschrieben wurden (Handelsmann 2006).

Verblüffenderweise ist – umgekehrt – das Risiko für die vertikale GBV-C-Transmission bei HIV-Koinfektion der Mutter auf das Kind unter antiretroviraler Therapie erhöht (Bhanich Supapol 2009). Eine multizentrische Studie zeigte, dass der Genotyp 2 des GBV-C mit unerwartet hohen CD4-Zellzahlen assoziiert war (Schwarze-Zander 2006), was regionale Unterschiede in Kohortenstudien erklären könnte. Patienten, die im natürlichen Verlauf oder unter Interferontherapie zum GBV-C-RNA-negativen/Anti-E2-positiven Status konvertierten, hatten in einzelnen Untersuchungen einen ungünstigeren Verlauf (Williams 2004, Bjorkman 2004, van der Bij 2005). Dieser Beobachtung wurde aber von anderen Autoren widersprochen (Schwarze-Zander 2006). Selbst unter dem Einfluss von ART fand eine Metaanalyse einen klinischen Benefit in Abhängigkeit von der Zeitspanne, in der nach HIV-Serokonversion die GBV-C-Virämie fortbestand (Zhang 2006). Hypothetische Störfaktoren oder die Möglichkeit, dass eine anhaltende GBV-C-Virämie nicht selbst die „Ursache“ sondern nur ein Surrogatmarker einer aus anderen Gründen günstig verlaufenden HIV-Infektion sein könnte, lassen sich durch die bisherigen Studien allerdings nicht ausschließen.

Mögliche Pathomechanismen

War das Manko der ersten Studien zum potenziell günstigen GBV-C Einfluss auf den Verlauf der HIV-Infektion das Fehlen guter pathophysiologischer Hypothesen, gilt inzwischen fast schon das Gegenteil: Es gibt so viele Indizien für eine Vielzahl von unterschiedlichen, möglichen Pathomechanismen zur HIV¿GBV-C-Interaktion, dass man Zweifel bekommen kann, ob wirklich alle in vivo eine Rolle spielen:

Modulation von Chemokinrezeptoren und deren Liganden über das E2-Hüllprotein von GBV-C: In GBV-C infizierten CD4+- und CD8+-Zellen kommt es zu einer verminderten Expression von Chemokinrezeptoren (CCR5 und CXCR4). Ein Pathomechanismus hierfür ist eine E2-vermittelte Freisetzung von RANTES aus T-Lymphozyten durch dessen Bindung an den CD81-Rezeptor (Tillmann 2002, Nattermann 2003, Xiang 2004). Erstaunlicherweise waren aber auch umgekehrt E2-Antikörper in vitro in der Lage, die HIV-Replikation zu inhibieren (Xiang 2006b). Neuere Arbeiten zeigten, dass ein differenter, nicht über RANTES vermittelter Effekt des E2-Hüllproteins sowohl R5- als auch X4-trope HI-Viren inhibiert. Dessen Pathomechanismus liegt vor dem Virusentry und ist durch Anti-E2-Antikörper zu inhibieren (Jung 2007).

Interaktion von HIV-gp41 und dem E2-Hüllprotein von GBV-C: Synthetische Oligopeptidsequenzen des E2 (269-286) interagieren mit dem Fusionsprotein gp41 des HIV und deuten damit auf eine Fusionsinhibition hin (Herrera 2009).

Induktion von RANTES durch das NS5A-Protein des GBV-C: Eine Untereinheit des NS5A-Proteins von GBV-C war in vitro ebenfalls in der Lage, sehr effektiv RANTES zu induzieren (Xiang 2006a) und in vitro die Replikation von HIV zu inhibieren (Chang 2007). Eine Folge der dadurch verminderten Expression der für den Virusentry notwendigen Chemokinrezeptoren ist eine verminderte HIV-Replikation. Dem Mechanismus einer Heraufregulation von RANTES durch GBV-C widersprach allerdings unlängst eine japanische Arbeitsgruppe (Hattori 2007) anhand ihrer Arbeiten mit unterschiedlichen GBV-C-Genotypen.

Inhibition eines Post-Entry-Mechanismus durch die NS3A bis NS5A Proteine des GBV-C: Die Erlanger Arbeitsgruppe um Susan Jung konnte inzwischen eine "Post-Entry-Inhibition" von HIV zeigen, die nicht allein von NS5A oder einem Fragment davon ausgeht, sondern NS3A bis NS5A betrifft (Jung 2008a).

Modifikationen des Zytokinmilieus und der T-Zell-Stimulation: Bei HIV-Monoinfizierten fanden sich gegenüber GBV-C/HIV-Koinfizierten proinflammatorische Veränderungen im Th1-Zytokinprofil (Nunnari 2003) und eine geringere T-Zell-Aktivierung (Maidana-Giret 2009). Umgekehrt könnte dadurch auch die Beobachtung zu erklären sein, dass bei GBV-C-virämischen HIV-Infizierten unter Interleukin-2 (IL-2) die CD4-Expansion vermindert war (Stapleton 2009).

Effekte auf das unspezifische Immunsystem und die Apoptose: Die Untersuchung NK-Zell-vermittelter Pathomechanismen in GBV-C virämischen Patienten mit HIV-Infektion zeigte eine verminderte Expression von Fas auf NK- und T-Zellen als ein Indiz für eine geringere Apoptose-Rate (Mönkemeyer 2006). Eine Alteration der NK-Funktion kann auch über die Interaktion von E2 des GBV-C mit CD81-Rezeptoren auf NK-Zellen erfolgen. Außerdem konnten eine gesteigerte Interferon-γ Produktion und eine Zunahme ausreifender plasmazytoider dendritischer Zellen bei HIV/GBV-C-Koinfizierten gezeigt werden (Lalle 2008). Beides sind Mechanismen, die eine Kontrolle der HIV-Replikation verbessern können.

Wie soll man mit GBV-C umgehen?

Im Zoo der Infektiologie wimmelt es von gruseligen Mikro-Monstern, die furchtbare Erkrankungen auslösen. Da ist allein schon die Beschreibung des viralen Tamagochi namens GBV-C, das in seinem Wirt apathogen repliziert und ihn im Falle einer HIV-Infektion vielleicht sogar vor Schaden schützen kann, eine wunderschöne Fabel. Allerdings ist die Metapher wohl nicht so einfach zu übertragen und ¿natürliches¿ GBV-C wird vermutlich niemals eine direkte Rolle als immunmodulatorisches oder antiretrovirales "Probiotikum" spielen.

GBV-C hat aber der Forschung einen neuen Weg gewiesen, weil die replikative Koinfektion sich auf harte klinische Endpunkte der HIV-Infektion günstig auswirkt. Zur Bedeutung einzelner Schritte der äußerst komplexen immunmodulatorischen Pathomechanismen kann man naturgemäß viel spekulieren, aber mit GBV-C haben wir ein von der Natur gestiftetes Modell, von dem wir wissen, dass es in vivo die HIV-Progression verlangsamen kann. Es besteht also eine Chance, anhand von GBV-C ergebnisrelevante Pathomechanismen und Elemente künftiger Therapiestrategien aufzuklären. Berechtigte Hoffnung in weitere Fortschritte bei deren Aufklärung ergeben sich aus der erstmaligen Etablierung eines in vitro Systems, in dem GBV-C repliziert (Jung 2008b). Damit ist zu erwarten, dass rasch mehr und klarere Evidenz in das verwirrende Puzzle um die Interaktionen zwischen HIV und GBV-C kommen wird.

Die Geschichte des GBV-C bleibt also weiterhin spannend. Das Verständnis möglicher neuer Therapiekonzepte ist schon deswegen von Bedeutung, weil ein günstiger Effekt einer GBV-C-Replikation selbst unter den jetzt schon vorhandenen Möglichkeiten einer HAART evident bleibt - ein Beleg dafür, dass wir auf zusätzliche Optionen in der Therapie nicht werden verzichten können.

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