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HIV 2010

Das Buch zu HIV und AIDS

www.hivbuch.de

22. Antiretrovirale Therapie bei Kindern

Schwangerschaft und HIV  vorheriges Kapitel    nächstes Kapitel Teil 6 - Spezielle Probleme

Tim Niehues

Charakteristika im Kindesalter

Über 95 % der Kinder werden vertikal durch die Mutter infiziert. Horizontale Übertragungswege wie Transfusionen, Geschlechtsverkehr und Drogenmissbrauch sind bei Kindern in Deutschland Ausnahmen. Allerdings ist ein Teil der nach Deutschland eingewanderten HIV-infizierten Kinder durch kontaminierte Transfusionen infiziert worden.

In 75-90 % wird HIV peri- oder intrapartal übertragen. Für 10-25 % der Kinder wird eine Transmission in utero angenommen. Die Übertragung durch Stillen ist möglich, spielt aber in den entwickelten Ländern keine Rolle, da HIV-infizierten Müttern vom Stillen abgeraten wird. Obwohl eine effektive Transmissionsprophylaxe die Infektionsrate auf unter 2 % senken kann, kommt es weiterhin zu Neuinfektionen, wenn der HIV-Status der Mutter unbekannt bleibt, die Prophylaxe unvollständig ist oder die Mutter in ihrem Herkunftsland keinen Zugang zur Transmissionsprophylaxe hatte.

Ohne ART wird ein bimodaler Verlauf der vertikalen Infektion beobachtet: Bei etwa 10-25 % zeigt sich eine schnelle Progression mit AIDS-definierender Symptomatik (s. unten) und/oder tödlichem Verlauf noch innerhalb des ersten Lebensjahres. Der Großteil der Kinder (75-90 %) zeigt einen wesentlich langsameren Verlauf mit einer mittleren Progressionsdauer von über 8 Jahren. Die Krankheitsprogression wird wesentlich durch die Effizienz der ART bestimmt.

Bei der Geburt ist die Viruslast zunächst niedrig (<10.000 Kopien/ml), steigt dann aber innerhalb der ersten 1-2 Lebensmonate bei unbehandelten Kindern deutlich an (>100.000 Kopien/ml) und nimmt schließlich bis zum Alter von 4-5 Jahren nur zögerlich ab. Diese Virusdynamik unterscheidet sich damit von der meist raschen Abnahme der Viruslast des unbehandelten Erwachsenen innerhalb weniger Monate nach der akuten Infektion. Begünstigend für die höhere Viruslast sind das Wachstum des lymphatischen Systems und die Unfähigkeit des unreifen Immunsystems, eine HIV-spezifische Immunantwort zu entwickeln.

Die bei Erwachsenen typische Manifestation einer akuten HIV-Infektion mit Fieber, Halsschmerzen, Lymphadenopathie und mononukleose-ähnlichem Krankheitsbild fehlt bei Kindern. Typisch sind hingegen spezielle klinische Manifestationen, die in die CDC-Klassifikation der HIV-Infektion im Kindesalter eingehen (Tabelle 1).

Eine gefürchtete Komplikation im Säuglingsalter ist die HIV-bedingte Enzephalopathie. Die Kinder präsentieren sich mit Opisthotonus, kognitiven Defekten, dem Verlust von Meilensteinen und Hyperreflexie. Im Liquor findet sich nicht immer eine hohe Viruslast. Abgesehen von ART, die auch bei zügiger Einleitung trotz Intensivierung unter Einschluss von zwei NRTIs und jeweils einem PI und NNRTI nicht immer erfolgreich ist, gibt es keine Behandlungsmöglichkeit.

Schließlich sind CD4-Zellzahlen bei Kindern anders zu interpretieren (Tab. 2). Normwerte bei Erwachsenen sind bei Säuglingen hoch pathologisch. Ein Säugling mit 700 CD4-Zellen/µl hat einen schweren Immundefekt!

Tabelle 1: Klinische Stadien gemäß der CDC-Klassifikation für die HIV-Infektion im Kindesalter
(http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00032890.htm)
CDC StadiumKlinische Symptomatik
Stadium N:
Keine Symptomatik
Kinder, die keine Symptome oder klinische Zeichen einer HIV-Infektion oder
nur eines der unter Stadium A aufgeführten Symptome haben
Stadium A:
Frühsymptome
Kinder, die zwei oder mehr der folgenden Symptome haben, aber keine der in Stadium B und C aufgeführten Symptome
  • Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie
  • Dermatitis
  • Parotitis
  • Rezidivierende Infekte der oberen Atemwege, Sinusitiden oder Otitiden
Stadium B:
Mäßig schwere Symptome
Kinder, die andere als die in Stadium A und C aufgeführten Symptome haben. Beispiele für Symptome des Stadiums B sind:
  • Anämie (Hb < 8 g/dL), Neutropenie (<1,000/µl), Thrombozytopenie (<100,000/µl) über > 30 Tage
  • Bakterielle Meningitis, Pneumonie, Sepsis (eine Episode)
  • Oropharyngeale Candidiasis, über > 2 Monate persistierend, bei Kindern >6 Monate
  • Kardiomyopathie
  • CMV-Infektion mit Beginn im 1. Lebensmonat
  • Durchfälle, rezidivierend oder chronisch
  • Hepatitis
  • Herpes simplex (HSV)-Stomatitis, mehr als zwei Episoden pro Jahr
  • HSV-Bronchitis, -Pneumonitis oder -Ösophagitis im 1. Lebensmonat
  • Herpes zoster (> 2 Episoden an > 1 Dermatom), dissemin. Varizellen
  • Leiomyosarkom
  • Lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP)*
  • Nephropathie
  • Persistierendes Fieber > 1 Monat Dauer
  • Toxoplasmose im 1. Lebensmonat; Nokardiose
Stadium C:
Schwere Symptome, AIDS
  • Mehr als eine schwere kulturell nachgewiesene Infektion mit gewöhnlichen Bakterien innerhalb von 2 Jahren
  • HIV-Enzephalopathie
  • Wasting-Syndrom, Kachexie
  • Pneumocystis jiroveci (vormals "carinii")-Pneumonie (PCP)
  • Zerebrale Toxoplasmose bei Kindern im Alter > 1 Monat
  • Kryptosporidiose mit Durchfällen > 1 Monat Dauer
  • Isosporidiasis mit Durchfällen > 1 Monat Dauer
  • Verschiedene Lymphome inkl. ZNS-Lymphome
  • Kaposi-Sarkom
  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie
  • HSV-bedingte mukokutane Ulzera (Dauer > 1 Monat) oder Bronchitis, Pneumonie, Ösophagitis
    durch HSV bei Kindern im Alter > 1 Monat
  • Lymphoide interstitielle Pneumonie durch EBV
  • CMV: u.a. Retinitis, Ösophagitis, Kolitis bei Kindern im Alter >1 Monat
  • Candidiasis des Ösophagus, des Tracheobronchialsystems
  • Extrapulmonale Kryptokokkose
  • Disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose
  • Tuberkulose, atypische Mykobakteriosen
*LIP wird als B klassifiziert, gilt aber weiterhin bei Meldung als AIDS definierende Erkrankung

Diagnose bei Kindern

Antikörper alleine beweisen keine Infektion! Aufgrund der hohen anti-HIV-IgG-Titer bei infizierten Müttern persistieren die mütterlichen Antikörper noch bis zu 18 Monate nach der Geburt. Für den direkten Nachweis von HIV steht mit der PCR eine hochsensitive und -spezifische Methode zur Verfügung. Innerhalb der ersten 48 Stunden nach Geburt gelingt er so bei 38 % der infizierten Kinder, innerhalb der ersten zwei Lebenswochen sind 93 % positiv (Dunn 1995). Daher ist die HIV-Testung per PCR erst nach ca. 14-21 Tagen sinnvoll. Eine positive HIV-PCR sollte unverzüglich in einer zweiten Blutprobe bestätigt werden. Ansonsten ist die Testung nach 1-2 Monaten und 3-4 Monaten sinnvoll. Allerdings ist zu beachten, dass die in Europa weniger prävalenten HIV-1 Subtypen A, C-H und O in der konventionellen PCR dem Nachweis entgehen können. In diesen Fällen ist es sinnvoll, Mutter und Kind parallel mit dem gleichen Test untersuchen. Ist die Mutter negativ, ist nach Rücksprache mit dem Virologen eine andere Testmethode zu wählen. Nabelschnurblut ist für die Diagnostik wenig geeignet, da mütterliche Zellen im Nabelschnurblut ein falsch positives Ergebnis ergeben können. Das Verschwinden der mütterlichen IgG-Antikörper (Seroreversion) sollte dokumentiert werden. Erst dann ist die kindliche HIV-Infektion endgültig ausgeschlossen. Tests mit einer erhöhten Sensitivität können HIV-Antikörper bis 28 Monate nach der Geburt nachweisen, sind aber zu vermeiden, da sie bei der Mutter und der betroffenen Familie zu einer erheblichen Verunsicherung führen können (Nastouli 2007). Zur Diagnose der HIV-Infektion bei Kindern über 18 Monate siehe Kapitel HIV-Test.

Indikation zur antiretroviralen Therapie

Eine ART bei Kindern stellt nur in Ausnahmesituationen einen Notfall dar. Es ist deshalb keine Zeitverschwendung, sich die Entscheidung für oder gegen eine ART gut zu überlegen. Angesichts der vermutlich lebenslangen Behandlung, begrenzter Optionen und möglicher Nebenwirkungen ist ein vorzeitiger "Verbrauch" effektiver Therapien wenig sinnvoll. Bei asymptomatischen Kindern mit einer geringen Viruslast und ohne Immundefekt kann daher durchaus zunächst abgewartet werden.

Im Säuglingsalter ist das Risiko, an AIDS zu sterben, besonders hoch (Galli 1995). CD4-Zellzahl und Viruslast sind in dieser Altersgruppe wenig aussagekräftig. Die PAAD empfiehlt daher schon seit vielen Jahren eine ART in den ersten 12 Lebensmonaten unabhängig von virologischen, immunologischen und klinischen Kriterien. In der südafrikanischen CHER-Studie wurden 377 Säuglinge unter drei Monaten randomisiert entweder direkt nach Diagnose mit einer ART (AZT, 3TC, Lopinavir/r) oder erst bei Symptomen bzw. einer CD4-Zellzahl unter 25 % behandelt (Violari 2008). Es zeigte sich eine deutlich höhere Mortalität bei verzögertem Therapiebeginn (16 versus 4 %). Diese Daten machten die in den USA und Europa früher vertretene Praxis obsolet, HIV-infizierte Säuglinge erst einmal nicht zu behandeln. Aktualisierte Empfehlungen der Europäischen PENTA Gruppe (Paediatric European Network for Treatment of AIDS), der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS Deutschland (PAAD) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) sind frei im Internet zugänglich:
  • Europäische Empfehlungen: www.pentatrials.org/guidelines.htm
  • PAAD: www.kinder-aids.de/konsensus_leitlinie_hiv_paediatrie.htm
  • DGPI: www.dgpi.de/pdf/HIV_Therapie_MoKi2006.pdf
  • US-Empfehlungen: www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/
Für Entwicklungsländer gibt es WHO-Therapieleitlinien, die die eingeschränkte Verfügbarkeit und das Spektrum der Koinfektionen berücksichtigen: www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/index.html

Viruslast

Die Viruslast liegt in den ersten zwei Lebensjahren um ein Vielfaches höher als bei älteren Kindern, ohne dass dies auf eine schlechtere Prognose hinweist. Im Säuglingsalter, werden alle Kinder behandelt, ab dem 2. Lebensjahr empfiehlt PENTA einen Therapiebeginn bei einer Viruslast > 100.000 Kopien/ml zu erwägen (Tab. 3). Es ist zu betonen, dass dies nicht durch klinische Studien abgesichert ist.

Immunologische und klinische Kriterien

Die Besonderheit der T-Zellentwicklung im Kindesalter erfordert eine altersabhängige Bewertung der CD4-Zellzahl (Tabelle 2).

Tabelle 2: Immunologische Stadien gemäß der CDC-Klassifikation für die HIV-Infektion im Kindesalter von 1994,
basierend auf den absoluten bzw. relativen CD4-Zellzahlen
< 12 Monate1- 5 Jahre6-12 Jahre
CDC Stadium*Zellzahl/µl(%)Zellzahl/µl(%)Zellzahl/µl(%)
Stadium 1: Keine Immunsuppression ≥1.500(≥ 25)≥ 1.000(≥ 25) ≥ 500(≥ 25)
Stadium 2: Mäßige Immunsuppression750-1.499(15-24)500-999(15-24)200-499(15-24)
Stadium 3: Schwere Immunsuppression< 750(<15) < 500 (< 15) < 200(< 15)
* Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 1994; 43:826-31.



Tabelle 3: Altersspezifische Empfehlungen der PENTA Gruppe 2009:
Immunologische, klinische und virologische Kriterien für einen Beginn der ART
AlterEmpfehlung zur Behandlung
0-11 MonateAlle
12-35 MonateCDC Stadium B oder C / WHO Stadium 3 oder 4
CD4-Zellen: < 20 % oder < 1000 µl
36-59 MonateCDC Stadium B oder C / WHO Stadium 3 oder 4
CD4-Zellen: < 20 % oder < 500 µl
> 48 MonateCDC Stadium B oder C / WHO Stadium 3 oder 4
CD4-Zellen: < 350 µl


Der prädiktive Wert der Viruslast alleine ist möglicherweise weniger bedeutsam als die Kombination aus Viruslast und CD4-Zellzahl. AIDS-Risiko und Mortalität korrelieren eng mit den CD4-Zellzahlen. Bei älteren Jugendlichen kann als immunologisches Kriterium die CD4-Zellzahl aus den Therapieempfehlungen für Erwachsene (siehe Kapitel Antiretrovirale Therapie) herangezogen werden. Die PAAD-Empfehlungen raten bei Kindern nach dem Säuglingsalter in den Stadien N1 (keine Symptomatik) und A1 (Frühsymptome) nicht generell zur ART.

Therapievoraussetzungen

Die ART von Kindern ist komplex geworden. Sie setzt eine interdisziplinäre Betreuung der Kinder und der betroffenen Familien voraus (Abb.1).

Grafik
Abb. 1: Interdisziplinäre Betreuung von Kindern und Familien, die von HIV betroffen sind.

Wichtigste Voraussetzung für den Therapieerfolg ist auch bei Kindern eine ausreichende Adhärenz, die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient/Eltern definierten Therapieziele. In der prospektiven PACTG 377-Studie wurde die Adhärenz (= über die letzten 3 Tage vor Ambulanzbesuch keine Gabe verpasst) bei 125 Kindern über 48 Wochen gemessen. Nach dieser Definition waren nur 70 % der Kinder adhärent (Van Dyke 2002). Eine einmal tägliche Gabe könnte die Adhärenz steigern: In der PACTG Study P1021 senkte eine einmal tägliche Gabe von DDI, FTC und Efavirenz bei einer hohen Prozentzahl der Kinder und Jugendlichen die Viruslast unter die Nachweisgrenze (McKinney 2007). Die Einnahmemodalitäten müssen detailliert abgesprochen und dem Tagesablauf der Kinder angepasst sein. Medikamentenpläne und altersgerechte Cartoons über die Wirkungsweise können die Adhärenz fördern. Die Adhärenz pubertierender Jugendlicher ist besonders problematisch und oft nur durch intensive Team-Betreuung gemeinsam mit Pflegepersonal, Psychologen und Sozialarbeitern sicher zu stellen: Nur bei 1/3 der Jugendlichen ist eine gute Viruslastreduktion oder -kontrolle zu erreichen (Ding 2009). Eine stationäre Aufnahme bei Therapiebeginn oder -wechsel kann erforderlich sein, um die Einnahme durch geschultes Pflegepersonal zu kontrollieren und Nebenwirkungen zu behandeln (gemäß § 39 SGB V, Notwendigkeit einer vollstationären Behandlung). In der Praxis ist darauf zu achten, dass die Kinder nicht aus ihrer Dosis „herauswachsen“. Es ist besser, nach Körperoberfläche als nach Körpergewicht zu dosieren (Menson 2006).

Die Pharmakokinetik antiretroviraler Substanzen ist altersabhängig; im Kindesalter liegen kaum Daten vor. Erhebliche Unterschiede von Kind zu Kind und Wechselwirkung zwischen antiretroviralen Medikamenten sind beschrieben, weshalb es sinnvoll ist, in größeren Abständen die Plasmaspiegel zu bestimmen, um mangelnde Adhärenz, Einnahmefehler und Unterdosierungen zu erkennen (Fletcher 2009). Vor Therapieentscheidungen sollten zwei unabhängig voneinander entnommene Blutproben vorliegen. Auf Abstände von mindestens 14 Tagen zu einer Infektion oder Impfung ist zu achten, da diese die Viruslast durch Aktivierung HIV-infizierter Zellen erhöhen können. Der Therapieerfolg wird neben Viruslastmessungen durch regelmäßige Bestimmungen der CD4- und CD8-T-Zellsubpopulationen überprüft.

Therapiestrategie

Eine Eradikation ist derzeit nicht möglich. Selbst bei Kindern, bei denen nach jahrelanger Virussuppression keine HIV-spezifischen Antikörper mehr nachweisbar sind, wird HIV mit ultrasensitiven Assays nachgewiesen (Persaud 2004). Nutzen und Risiken der ART müssen genau abgewogen werden. Kinder sprechen auf eine primäre ART eher schlechter an als Erwachsene (COHERE 2008). Eine lebenslange Dauertherapie hat erhebliche Konsequenzen für die Kinder und ihre Familien. Jede Unterbrechung oder inkonsequente Einnahme verursacht möglicherweise größere Schäden als der (vorläufige) Verzicht.

Tabelle 4: PAAD-Therapieempfehlungen zur primären (Erstlinien-) ART im Kindesalter
RegimeEmpfehlung
2 NRTIs* + PI**
oder
2 NRTIs* + NNRTI***
Kinder primär im Rahmen klinischer Studien behandeln
* AZT, DDI, 3TC, D4T, und Abacavir (FTC und TDF noch ohne ausreichende Daten)
** z. B. Lopinavir/r oder Fosamprenavir
*** Nevirapin oder Efavirenz

Aufgrund der kleinen Patientenzahlen sollten möglichst alle Kinder in klinischen Studien therapiert werden (z. B. PENTA=Paediatric European Network for Treatment of AIDS, http://www.pentatrials.org, Tel. Diana Gibb ++ 44 20 7670 -4709; Lynda Harper -4791). In der randomisierten PENPACT 1-Studie, einer Kollaboration von PENTA und der amerikanischen PACTG-Studiengruppe, sind 266 Kinder rekrutiert. Es wird die Frage beantwortet, ob eine initiale PI- oder NNRTI-Therapie (bei jeweils 2 NRTIs) effektiver ist, die Ergebnisse sind in Kürze zu erwarten.

Substanzklassen

Im Folgenden werden die zurzeit verwendeten Substanzklassen diskutiert und die Substanzen im Hinblick auf Indikation, Einnahmemodus und Dosis im Kindesalter vorgestellt. Fast alle Medikamente können zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, gastrointestinalen Beschwerden und Hautausschlag führen.

NRTIs

Die Kombination zweier NRTIs als Teil der ART ist meist gut verträglich. Selten verursachen NRTIs neuromuskuläre Funktionsstörungen, Kardiomyopathie, Neuropathie, Panzytopenie, Pankreatitis, Laktatazidose und Hepatomegalie, wahrscheinlich aufgrund mitochondrialer Toxizität. Weniger mitochondrial toxisch sind 3TC, Abacavir, FTC und Tenofovir. Obgleich die Prävalenz der Lipoatrophie bei Kindern unbekannt ist und weiter klare Diagnosekriterien fehlen, sollte D4T wenn möglich durch Abacavir oder Tenofovir ersetzt werden. Antagonistische NRTI-Kombinationen wie AZT + D4T oder FTC + 3TC sind zu vermeiden.

AZT (Zidovudin) gibt es als Retrovir® Kapseln, Suspension, Tabletten und Ampul-len. Dosierung: 2 x 180 mg/m² p.o. Die Maximaldosis beträgt 2 x 300 mg.

3TC (Lamivudin) gibt es als Epivir® Tabletten und Suspension. Die Dosierung ist 2 x 4 mg/kg, maximal 2 x 150 mg, im Alter < 3 Monate: 2 x 2 mg/kg. Bei älteren Kindern (> 35 kg KG) kann mit Kombinationstabletten wie Combivir® (300 mg AZT + 150 mg 3TC) oder Kivexa® (300 mg 3TC + 600 mg ABC) begonnen und so die tägliche Tablettenmenge reduziert werden. Die einmal tägliche Gabe von 3TC mit ABC war in der PENTA 13 Studie bei Kindern virologisch nach 24 Wochen so effektiv wie die zweimal tägliche Gabe (Bergshoeff 2005). Angesichts der HBV-Aktivität kann es sinnvoll sein, 3TC bei Kindern mit chronischer Hepatitis B in die ART zu integrieren. Bei HIV-negativen Kindern mit chronischer Hepatitis B (ins-besondere <7 Jahre) wird durch den frühen Einsatz von 3TC eine hohe HBe/HBs-Serokonversionsrate erreicht (Choe 2007). Zu HBV/HIV-koinfizierten Kindern liegen jedoch keine systematischen Daten vor. Es ist auch zu bedenken, dass eine langjährige 3TC-Therapie die Gefahr von HBV-Resistenzen birgt.

DDI (Didanosin) steht als Videx® Tabletten und Suspension zur Verfügung und wird mit 2 x 90-150 oder 1 x 200 mg/m² dosiert, im Alter < 3 Monate mit 2 x 50 mg/m². Die Maximaldosis ist 1 x 250 mg (<60 kg) bzw. 1 x 400 mg (>60 kg). DDI sollte nüchtern eingenommen werden.

Abacavir (ABC) gibt es als Ziagen® Tabletten und Suspension. Die Dosierung ist 2 x 8 mg/kg, maximal 2 x 300 mg. In der PENTA5-Studie waren ABC-Kombinationen virologisch effektiver als Kombinationen mit AZT und 3TC. Es kann in Kombination mit 3TC auch einmal täglich gegeben werden (PENTA 13, s.o.). Nachteil von ABC ist, dass sich insbesondere bei jüngeren Kindern eine Hypersensitivitätsreaktion (HSR) nur schlecht abschätzen lässt. Die HSR ist eindeutig mit HLA-B57 assoziiert - ohne HLA-Typisierung kein Abacavir mehr beginnen! Bei HLA B57-positiven Kindern sollten alternative Substanzen genutzt werden. Da die HSR selten auch bei B57-Negativität vorkommen kann, sollten Eltern dennoch über die HSR aufgeklärt werden. Bei Verdacht muss Abacavir dauerhaft abgesetzt werden, da eine Reexposition potentiell tödlich sein kann (Einzelbeobachtungen bei Erwachsenen). Gegebenenfalls ist bei Beginn der Abacavir-Therapie bzw. bei fraglichen Unverträglichkeitsreaktionen eine stationäre Überwachung sinnvoll.

Emtricitabin (FTC) gibt es als Emtriva® Kapseln und Suspension. FTC eignet sich für die einmal tägliche Gabe. In einer nicht randomisierten Studie bei 116 Kindern (davon 71 unbehandelt) in Mexiko, Panama, Südafrika und den USA wurde FTC in der Dosis 1 x 6 mg/kg/Tag (kombiniert mit D4T und Lopinavir/r) über den Zeitraum von 3 Jahren gegeben (Saez-Llorens, 2008). Eine Viruslast unter 50 Kopien/ml wurde bei 62 % der Kinder erreicht. FTC wurde gut vertragen, aber im Vergleich zu anderen NRTIs liegen bislang keine kontrollierten Studien bei Kindern vor. Die Maximaldosis ist 200 mg/Tag. In PACTG P1021 sank die Viruslast bei 37 unbehandelten Kindern zwischen 3 und 21 Jahren in 70 % unter der einmal täglichen Gabe von FTC, DDI und Efavirenz unter die Nachweisgrenze (McKinney 2007). Eine Kontrollgruppe mit zweimal täglicher Gabe fehlte allerdings.

Tenofovir (TDF) gibt es nur als Viread® Tabletten (300 mg). Bei 18 Kindern zwischen 6-16 Jahren erwies sich eine Dosis von 1 x 200 mg/m² als verträglich (Hazra 2004). Es wird zu den Mahlzeiten eingenommen. Bislang liegen keine kontrollierten Studien zur Effektivität im Kindesalter vor. Tenofovir kann bei Kindern signifikante Nebenwirkungen an Nieren und Knochen haben (Gafni 2006, Purdy 2008). Es ist auch gegen HBV wirksam und kann z.B. in Kombination mit FTC bei HBV-koinfizierten Kindern eingesetzt werden.

D4T (Stavudin) gibt es als Zerit® Kapseln und Suspension. Die Dosierung ist 2 x 1 mg/kg, die Maximaldosis 2 x 40 mg. Aufgrund der Lipoatrophie wird D4T nicht mehr zur Ersttherapie empfohlen.

NNRTIs

Wichtig ist, dass es in¬ ner¬ halb weniger Wo¬ chen zur Kreuzresistenz gegenüber der gesamten Substanzklasse kommen kann. Eine einzige Nevirapin-Dosis zur perinatalen Transmissionsprophylaxe ist später mit einem schlechterem Therapieansprechen bei Säuglingen assoziiert (Lockman 2007). Die Saftformen der NNRTIs werden von Kindern geschmacklich gegenüber den PI-Säften meist bevorzugt.

Efavirenz (EFV) gibt es als Sustiva® Kapseln und Suspension. Die Dosierung ist 1 x täglich nach Körpergewicht: 10-15 kg: 200 mg, 15-20 kg: 250 mg, 20-25 kg: 300 mg, 25-33 kg: 350 mg, 33-40 kg: 400 mg, >40 kg: 600 mg, maximal 1 x 600 mg. Es sollte nüchtern eingenommen werden. Fettreiche Mahlzeiten sollten vermieden werden. Die Suspension muss um 20 % höher dosiert werden als die Kapseln. ZNS-Symp­to­me wie Schwin­del, Alpträu­me und de­pres­si­ve Stim­mungs­la­ge scheinen im Kindesalter eher selten zu sein. In ca. 30 % wird ein juckendes makulöses Exanthem beobachtet, das sich trotz Fortführung der Therapie innerhalb von Tagen bessert. Bei einigen Patienten kommt es zu erhöhten Lipiden im Serum.

Nevirapin (NVP) gibt es als Vi­ra­mu­ne® Tabletten und Saft. Es wird meist gut vertragen und einschleichend über 14 Tage mit 1 x 120 mg/m² dosiert, dann mit 2 x 120-200 mg/m², maximal mit 2 x 200 mg. In einer retrospektiven Analyse hatten Kinder, die mehr als 300 mg/m²/Tag erhielten, eine bessere Viruslastreduktion als bei geringerer Dosis; zudem war die einmal tägliche Gabe ebenso effektiv wie die zweimal tägliche Gabe (Verweel 2003). Die häu­fig­ste Ne­ben­wir­kung von Ne­vi­ra­pin in den ersten Wochen ist ein aus­ge­präg­tes E­xan­them, das in ca. 16 % auftritt und den Ab­bruch erfordern kann. Lebensbedrohliche Komplikationen wie Stevens-Johnson-Syndrome sind sehr selten. Durch das Einschleichen der Dosis wird die Häu­fig­keit der Exan­the­me re­du­zie­rt. Hepatotoxizität ist bei Kindern relativ selten.

Etravirin (TMC125) gibt es als Intelence® Tabletten (100 mg) und ist bei Erwachsenen mit NNRTI-Resistenzen wirksam. Es wird bei Kindern bereits innerhalb einer Studie eingesetzt. Etravirin ist mit den Mahlzeiten einzunehmen, eine zweimal tägliche Gabe ist notwendig. Daten zur Dosis, Sicherheit, Pharmakokinetik und Effektivität bei Kindern fehlen noch.

Pro­te­a­sein­hi­bi­toren

PIs unterscheiden sich in ihrer Verträglichkeit und in den Nebenwirkungen. Auch bei Kindern finden sich unter PIs Hyperlipidämien (Lainka 2002). Eine verminderte Knochendichte kann Folge eines möglicherweise durch PIs gestörten Knochenstoffwechsels sein (Mora 2004). Insulinresistenz ist eine weitere, wenn auch seltene Nebenwirkung (Bitnun 2005). Eine mehr als zehnjährige Exposition gegenüber PIs zeigte in der Schweizer Kohorte bisher keine schwerwiegenden Komplikationen (Rudin 2008).

Lopinavir/Ritonavir ist eine Koformulierung von Lopinavir mit Ritonavir als Boosterung, die es als pädiatrische nicht teilbare Tablette in der Dosis von 100 mg für Kinder und als Suspension (80 mg Lopinavir/ml) gibt. Lopinavir ist sehr effektiv, sowohl bei therapienaiven als auch bei intensiv vorbehandelten Kindern sowie bei Säuglingen unter 6 Monate (Saez-Llorens 2003, Fraaij 2004, Resino 2005, Chadwick 2008). Dosiert wird entweder mit 2 x 300 mg/m2/Tag oder nach Körpergewicht, 7-15 kg: 2 x 12 mg LPV und 3 mg RTV/kg, 15-40 kg: 2 x 10/2,5 mg/kg, >40 kg: maximal 2 x 400/100 mg. Die Suspension wird mit den Mahlzeiten eingenommen, bei den Tabletten ist keine Nahrungsaufnahme notwendig. Die Komedikation mit einem NNRTI erfordert eine um ca. 30 % höhere Dosierung von Kaletra®. Eine einmal tägliche Gabe in der geringeren Dosierung von 460/115 mg/m2 in Kombination mit AZT+3TC zeigte bei Kindern eine erhebliche Variabilität in den LPV-Talspiegeln (van der Lee 2006).

Fosamprenavir ist ab dem 3. Lebensjahr zugelassen und wird als Telzir® Suspension (50 mg/ml) und Tabletten zu 700 mg verabreicht. Die Dosierung beträgt 2 x 18 mg/kg mit RTV-Booster (2 x 3 mg/kg) und 2 x 30 mg/kg ohne RTV-Booster. Vorläufige Langzeitdaten (> 180 Wochen) zeigen eine gute Viruslastreduktion (Palladino 2010). Fosamprenavir wird mit den Mahlzeiten eingenommen. Gastrointestinale Störungen und Kopfschmerzen sind die häufigsten Nebenwirkungen.

Nelfinavir gibt es als Viracept® Tabletten. Die Substanz ist für Kin¬ der ab dem 3. Lebensjahr zugelassen und wird meist gut vertragen. In der PENTA 7-Studie hat sich die Substanz in Kombination mit D4T+DDI auch bei Neugeborenen und Säuglingen im Alter von < 3 Monaten als gut verträglich und wirksam erwiesen (Aboulker 2004). Die Dosierung beträgt 2 x 55 mg/kg, im Alter < 3 Monate: 2 x 75 mg/kg. Maximal können 2 x 1250 mg täglich gegeben werden. Es wird mit den Mahlzeiten eingenommen. Als Nebenwirkung treten hauptsächlich Durchfälle auf, die jedoch nur selten zum Therapieabbruch führen. Um die Einnahme zu erleichtern, können die Tabletten zerstampft, in Flüssigkeit gelöst oder vom Apotheker verkapselt werden (mit sog. Leerkapsel 0). Nelfinavir in Pulverform hat sich in der PENTA 5 Studie als schlecht verträglich erwiesen und wird nicht mehr empfohlen, weil damit keine ausreichenden Wirkspiegel von Nelfinavir erreicht werden.

2007 wurde Nelfinavir in Europa vorübergehend vom Markt genommen, weil es bei der Produktion zur Kontamination mit dem potenziell krebserregenden Ethylmethansulfonat gekommen war. Mittlerweile steht es wieder zur Verfügung.

Ritonavir ist für Kinder ab dem 12. Lebensmonat zugelassen. Nebenwirkungen sind vor allem gastrointestinale Störungen mit Bauchschmerzen und Erbrechen. Ritonavir sollte als Norvir® Kapsel und nicht als Lösung eingenommen werden, da diese geschmacklich meist nicht toleriert wird. Ritonavir wird heute vorwiegend in der Dosierung 2 x 75 mg/m² als Booster eingesetzt: Sonst beträgt die Dosierung 2 x 350–400 mg/m², maximal 2 x 600 mg. Es wird mit den Mahlzeiten eingenommen.

Indinavir ist für Kin­der unter 16 Jah­re der­zeit in Deutsch­land nicht zu­ge­las­sen; es wird ohnehin seiner schlechten Verträglichkeit kaum noch verwendet.

Saquinavir gibt es seit 2006 nur noch als Invirase® 500 mg Tabletten. Die Dosierung im Kindesalter ist unbekannt, begrenzte Erfahrung besteht mit 2 x 50 mg/kg. Es soll­te we­gen sei­ner schlech­ten Bi­o­ver­füg­bar­keit nur in Kom­bi­na­tion mit Ritonavir ein­ge­setzt wer­den und kann ein Me­di­ka­ment für ei­ne Fol­ge­the­ra­pie sein.

Atazanavir gibt es als Reyataz® Kapseln. Es wird einmal täglich mit den Mahlzeiten eingenommen. Wegen der Einmaldosierung und des günstigen Lipidprofils könnte es eine interessante Option bei Kindern werden. In den USA zugelassen ab dem 6. Lebensjahr. Dosierung nach Gewicht - von 15 bis <25 kg: ATV 150 mg + Ritonavir (RTV) 80 mg; 25 bis <32 kg: ATV 200 mg + RTV 100 mg; 32 bis <39 kg: ATV 250 mg + RTV 100 mg; >39 kg: ATV 300 mg + RTV 100 mg.

Tipranavir gibt es als 250 mg Aptivus® Softgel-Kapseln. Es wird mit den Mahlzeiten eingenommen und mit RTV geboostert. In den USA zugelasssen ab dem 2. Lebensjahr. Die Dosierung beträgt 375 mg TPV/m2 + 150 mg RTV/m2 zweimal täglich (Maximaldosis TPV 500 mg + RTV 200 mg). Dosierung nach Körpergewicht: 2 x 14 mg/kg TPV + 6 mg/kg RTV täglich. Bei vorbehandelten Kindern und Jugendlichen konnte eine Viruslastreduktion nach 12 Monaten von 35 % unter 50 Kopien/ml erreicht werden (Salazar 2008). Kontraindikationen sind Hepatitiden und andere Lebererkrankungen. Bei Erwachsenen sind selten Spontanblutungen bei Hämophilen und intrakranielle Blutungen beschrieben.

Darunavir gibt es als Prezista® 400 und 600 mg Tabletten. Unter Darunavir/r erreichten in einer Studie an vorbehandelten Kindern und Jugendlichen 48 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 12 Monaten. Die Verträglichkeit war bisher gut (Blanche 2009).

Entry- und Integrasein­hi­bi­toren

Enfuvirtide (T-20, Fuzeon®) ist in den USA zur Behandlung von Kindern ab 6 Jahren zugelassen. Die Substanz wird täglich mit 2 x 2 mg/kg subkutan injiziert. Eine Studie an 14 Kindern zeigt keine schweren Nebenwirkungen, allerdings bekamen nach 2 Jahren nur noch 6 von 14 Kindern die Therapie (Church 2004). Abgebrochen wurde wegen Spritzenaversion, unzureichender Viruslastsuppression, Thrombozytopenie oder Ödemen. Größere Erfahrungen und kontrollierte Studien zum Einsatz von T-20 im Kindesalter fehlen.

Maraviroc (Celsentri® Tabletten zu 150 und 300 mg) und andere CCR5-Antagonisten sind bei Erwachsenen als wirksam beschrieben. Sie werden bisher bei Kindern noch nicht eingesetzt, da Daten zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Effektivität fehlen. CCR5-Tropismus-Assays sind Voraussetzung für den Einsatz.

Raltegravir gibt als 400 mg Isentress® Tabletten und ist bei Erwachsenen wirksam. Vorläufige Daten einer Open-Label-Studie mit einer Kautablette 2 x 6 mg/kg/Tag zeigen es als verträglich und sicher (Nachman 2010). Langzeitdaten zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Effektivität fehlen noch.

Interaktionen

Eine große Zahl an Interaktionen kann die Steuerung der Therapie erschweren (siehe Kapitel Interaktionen). Ein besonderes Problem ist zum Beispiel die Behandlung von Begleitinfektionen (TBC, CMV etc.). Es wird empfohlen, Rücksprache mit einem Zentrum zu nehmen, das Erfahrungen mit der ART im Kindesalter hat.

Beurteilung der Therapieeffektivität

Von einem guten Therapieansprechen ist auszugehen, wenn die Viruslast unter die Nachweisgrenze gesenkt wird und dort bleibt. Allerdings wird dies nur bei einem Teil der Kinder erreicht. Unter dem Selektionsdruck der Immunantwort und hochaktiver ART ist eine Resistenzentwicklung nicht überraschend. Im Vergleich zu Erwachsenen scheint die Viruslastsuppression durch ART bei Kindern weniger ausgeprägt und dauerhaft zu sein. Studien mit Beobachtungsdauer von zwei Jahren zeigten jedoch, dass trotz unzureichender Viruslastsuppression eine eindrucksvolle Immunrekonstitution erreicht wird (Ghaffari 2004, Kovacs 2005).

Die klinische Effektivität der ART wird bei Kindern an Wachstum und psychomotorischer Entwicklung gemessen: Eine Normalisierung der Wachstumsgeschwindigkeit kann zwei Jahre nach ART-Beginn erwartet werden (Nachman 2005a). Die Daten in Bezug auf den neuropsychologischen Status sind nicht so gut: In einer prospektiven Studie bei 489 Kindern zeigte sich über ein Jahr Beobachtungsdauer trotz hoher virologischer Effektivität keine Besserung (Jeremy, 2005). Möglicherweise sind längere Beobachtungsintervalle notwendig.

Therapieversagen und Therapieumstellung

Viele Kinder können mit der ersten Kombination über viele Jahre ohne Komplikationen behandelt werden. Es liegen im Kindesalter keine Daten vor, wann es sinnvoll ist, die Therapie umzustellen, und eine allgemeine Definition des Therapieversagens existiert nicht. Beim Therapieversagen ist zwischen virologischem, immunologischem und klinischem Therapieversagen zu unterscheiden.

Folgende Punkte sprechen für ein virologisches Therapieversagen: 1. Die Viruslast wird nach sechs Monaten um weniger 1,5 Logstufen reduziert. 2. Die Viruslast steigt nach zunächst gutem Ansprechen wieder auf > 10.000 Kopien/ml oder um > 1 Logstufe über den Nadir an, oder der Initialwert wird überschritten. Trotz einer unter ART nachweisbaren Virusreplikation befindet sich der überwiegende Teil der Kinder meist in einem immunologisch und klinisch stabilen Zustand. In der PENPACT 1-Studie (s. o.) wird die Frage beantwortet werden, ab welcher Viruslast es günstiger ist umzustellen: ab über 1.000 oder über 30.000 Kopien/ml. Immunologische Kriterien des Therapieversagens sind abfallende CD4-Zellen. Als Richtwert gilt eine Abnahme von mindestens 30 % des Absolutwertes in weniger als sechs Monaten. Bei Kindern mit relativen CD4-Zellwerten von weniger als 15 % kann auch eine Abnahme von über 5 % als Therapieversagen gelten.

Als klinisches Therapieversagen gelten Toxizität der Medikamente, eine klinische Progression, eine auffällige Häufung banaler Infekte ohne Änderung des CDC-Stadiums, eine beginnende Enzephalopathie oder eine Gedeihstörung.

Bei 25-30 % der Kinder ist die Adhärenz unzureichend. Sie kann mit Fragebögen, Plasmaspiegelbestimmungen und Resistenztests besser abgeschätzt werden.

Bei Erwachsenen wurde in randomisierten Studien gezeigt, dass eine Resistenztest-gesteuerte Umstellung das Therapieansprechen verbessert, bei Kindern gibt es eine kleinere prospektive Studie (Englund 2004). Meist enthält das erste Regime zwei NRTIs (z.B. AZT+3TC). Es ist dann sinnvoll, zwei neue NRTIs (z.B. ABC+DDI) zu wählen und mindestens eine neue Substanzklasse einzuführen, sofern dies möglich ist. Zum Ein¬ satz intensiver The¬ ra¬ pien mit fünf oder sechs antiretroviralen Substanzen liegen im Kindesalter keine Daten vor. Dennoch kann es in Einzelfällen mit Therapieversagen trotz multipler Vortherapie notwendig sein, bis zu fünf Medikamente einzusetzen.

Supportive Therapie und Prophylaxen

Bei rechtzeitiger Diagnose und Behandlung der perinatalen HIV-Infektion sind opportunistische Infektionen selten. Gewöhnliche Infektionen sind nicht häufiger als bei immungesunden Kindern. Immunglobulinsubstitution und Prophylaxen gegen PCP oder Pilzinfektionen sind dann nicht notwendig (Nachman, 2005b). Die STIKO hat zur Impfung HIV-infizierter Kinder Stellung genommen: www.rki.de. Einige Kinder scheinen aber auf Lebendimpfungen nicht adäquat zu reagieren, so dass trotz guter zellulärer Immunrekonstitution ein gewisser Antikörpermangel bestehen bleibt (Bekker 2006).

Wenn die ART noch nicht greift und die Immunrekonstitution noch nicht ausreicht, kann es auch heute noch zu opportunistischen Infektionen kommen (siehe AIDS-Kapitel). Bei Säuglingen und Kleinkindern häufigste Erstmanifestationen einer perinatalen HIV-Infektion sind die PCP, die CMV-Infektion und die Tuberkulose, die im Folgenden näher dargestellt werden. Eine Darstellung aller OIs bei Kindern findet sich unter www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5314a1.htm.

Pneumocystis-Pneumonie (PCP)

Jeder HIV-exponierte Säugling mit Husten und Sauerstoffbedarf hat bis zum Ausschluss (Bronchiallavage) eine PCP. Die PCP kann sich foudroyant in wenigen Tagen, aber auch subakut über Wochen entwickeln. Die rasche Gabe von hochdosiertem Cotrimoxazol kann Leben retten (drei Wochen 20 mg TMP/kg/Tag, in 3-4 Einzeldosen i.v. über 1 Stunde). In leichten Fällen, wenn die Akutphase der PCP überstanden und die gastrointestinale Aufnahme sichergestellt ist (kein Durchfall) kann auch oral behandelt werden. Bei Cotrimoxazol-Unverträglichkeit wird Pentamidin 4 mg/kg einmal täglich über 60-90 min eingesetzt. Weitere Alternativen sind Atovaquon, Clindamycin/Primaquin, Trimetrexatglukoronat und Dapson/Trimethoprim. Alle Substanzen sind im Kindesalter eingesetzt worden, aber es besteht nur begrenzt Erfahrung.

Steroide sind auch bei Kindern mit PCP dringend indiziert; Prednison initial 2 mg/kg/Tag für 1 Woche, dann über 3 Wochen ausschleichen (z. B. 1 mg/kg über 1 Woche gefolgt von 0,5 mg/kg über 1 Woche, dann absetzen).

Eine PCP-Prophylaxe (150 mg/m2 oder 5 mg/kg TMP/Tag an 3 Tagen der Woche) ist bei allen Kindern über 12 Monaten, bei neu diagnostizierten Kindern mit unvollständiger Immunrekonstitution (Primärprophylaxe) und nach überstandener PCP notwendig (Sekundärprophylaxe). Bei allen symptomatischen, HIV-infizierten Kindern über 12 Monate ohne PCP war es bis vor kurzem "State of the art" Cotrimoxazol in prophylaktischer Dosierung zu geben. Nach einer retrospektiven Analyse von 82 Kindern mit Immunrekonstitution unter ART kann die PCP-Prophylaxe bei Erreichen der CD4-Altersnormwerte jedoch abgesetzt werden (Urschel 2005).

Cytomegalie-Virus (CMV)

Ganciclovir wird über 2-3 Wochen intra­ve­nös über 1-2 Stunden in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (in 2 Einzeldosen) verab­reicht, gefolgt von einer oralen Dauertherapie mit Valganciclovir (Suspension in der Apotheke herstellen lassen) in der Dosierung (20 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Einzeldosen). Für Valganciclovir fehlen größere Studien bei Kindern. In einem Fallbericht eines 6-jährigen Mädchens mit CMV- und HIV-Koinfektion wurden ca. 13 mg/kg/d (450 mg als Tabletten, alternierend alle 48 Stunden) eingesetzt (Burri 2004). Zurzeit wird noch eine lebenslange Erhaltungstherapie mit Ganciclovir oder Valganciclovir empfohlen, allerdings ist bei vollständiger Immunrekonstitution ein Absetzen wahrscheinlich möglich. Studien bei Kindern liegen nicht vor. Eine Alternative zu Ganciclovir oder Valganciclovir in der Akuttherapie ist Foscarnet (180 mg/kg/Tag intravenös, verteilt auf 3 Einzeldosen).

Tuberkulose

Zu Details siehe auch das Tuberkulose-Kapitel. Auch bei Kindern ist auf Interaktionen zwischen tuberkulostatischen und antiretroviralen Medikamenten zu achten. Bei neu HIV-diagnostizierten und Kindern mit TBC sollte die ART erst nach vier Wochen tuberkulostatischer Therapie begonnen werden. Anfangs wird eine Therapie mit täglichen oralen Einzeldosen Isoniazid (10-15 mg/kg), Rifampicin (10-20 mg/kg), Pyrazinamid (20-40 mg/kg) und Ethambutol (15-25 mg/kg) gegeben. Bei Sensitivität gegenüber Isoniazid und Rifampicin können Ethambutol und Pyrazinamid nach zwei Monaten abgesetzt werden. Isoniazid und Rifampicin werden fortgeführt. Die minimale Gesamttherapiedauer beträgt für die pulmonale Tuberkulose 9 Monate und für extrapulmonale Formen 12 Monate.

Kommt es unter TBC-Therapie und ART zu einer Zunahme von Lymphknotenschwellungen, pulmonalen und ZNS-Infiltraten und typischerweise neu auftretendem Fieber, ist dies als Immunrekonstitutionsyndrom zu werten, das auch bei Kindern nicht selten vorkommt. In diesen Fällen wird eine 1-2-wöchige Therapie mit Steroiden oder nicht-steroidalen antiinflammatorischen Medikamenten empfohlen.

Zusammenfassung

Die HIV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich in vielen Punkten wesentlich von der HIV-Infektion bei Erwachsenen. Bei der ART-Indikation werden die spezielle Virusdynamik und das sich entwickelnde Immunsystem des Kindes berücksichtigt. Ziel ist es, die ART bei maximaler Effektivität unter Vermeidung langfristiger Nebenwirkungen individuell zu steuern. Nachhaltige Erfolge werden mit der antiretroviralen Therapie erzielt durch
  • interdisziplinäre Zusammenarbeit
  • standardisiertes Vorgehen
  • Teilnahme an multizentrischen Studien
  • Entwicklung neuer Medikamente und Strategien
Das klinische Bild der kindlichen HIV-Infektion hat sich in den westlichen Ländern von einer meist tödlichen zu einer chronischen Infektion gewandelt. Dies steht im Kontrast zu der Situation in den Entwicklungsländern, wo ein Großteil der Kinder keinen Zugang zu ART hat (Prendergast 2007). Nach Schätzungen der WHO sind allein im Jahr 2006 mehr als 380.000 Kinder an der HIV-Infektion gestorben.

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